Mutasi Pendorong Kanker dan Hotspot Mutasi

Mutasi pendorong kanker adalah perubahan somatik yang memberikan sel keuntungan pertumbuhan selektif dan dengan demikian berkontribusi pada perkembangan dan progresi kanker, berbeda dengan mutasi penumpang yang jauh lebih banyak yang terakumulasi tanpa mendorong pertumbuhan tumor. Banyak pendorong muncul kembali pada posisi spesifik dalam gen tertentu — hotspot mutasi — karena hanya perubahan tertentu yang mengaktifkan onkogen atau menonaktifkan penekan tumor dengan cara yang disukai oleh seleksi.

Definition

Mutasi pendorong adalah perubahan somatik yang memberikan keuntungan pertumbuhan selektif pada sel yang membawanya dan berkontribusi pada karsinogenesis; hotspot mutasi adalah posisi genomik atau wilayah kecil di mana mutasi pengaktifan atau penonaktifan muncul kembali di seluruh tumor pada frekuensi yang lebih tinggi dari yang diperkirakan secara kebetulan.

Scope

Entri ini mencakup konsep mutasi pendorong versus penumpang, perbedaan antara perubahan onkogen dan penekan tumor, mengapa kodon tertentu muncul kembali sebagai hotspot, dan bagaimana struktur klonal berkaitan dengan peristiwa pendorong. Ini adalah referensi konseptual dan metodologis dalam profil molekuler tumor dan tidak membahas penanganan tumor atau pasien apa pun.

Core questions

• Apa yang membedakan mutasi pendorong dari mutasi penumpang?
• Mengapa kodon tertentu muncul kembali sebagai hotspot mutasi di banyak tumor?
• Bagaimana mutasi onkogen pengaktifan berbeda dari mutasi penekan tumor penonaktifan?
• Bagaimana status klonal pendorong — pendiri versus subklonal — berkaitan dengan evolusi tumor?

Key concepts

• Mutasi pendorong versus penumpang
• Aktivasi onkogen
• Inaktivasi penekan tumor
• Hotspot mutasi
• Peningkatan fungsi versus kehilangan fungsi
• Pendorong klonal dan subklonal
• Keuntungan pertumbuhan selektif
• Kemunculan kembali di berbagai jenis tumor

Mechanisms

Tumor mengakumulasi banyak mutasi somatik, tetapi hanya yang meningkatkan kebugaran yang dipilih secara positif dan diperluas secara klonal; pendorong ini terbagi dalam dua kelas besar. Mutasi pengaktifan pada onkogen, seperti yang memengaruhi gen RAS, sering kali mengelompok pada kodon spesifik karena hanya substitusi asam amino tertentu yang mengunci protein ke dalam keadaan aktif sinyal — dasar hotspot pada onkogen. Mutasi penonaktifan pada gen penekan tumor, sebaliknya, tersebar di seluruh gen karena banyak perubahan berbeda dapat menghilangkan fungsi. Kemunculan kembali suatu posisi di seluruh tumor independen itu sendiri merupakan sinyal statistik bahwa perubahan tersebut adalah pendorong. Arsitektur klonal tumor mencerminkan urutan munculnya pendorong: pendorong pendiri (truncal) ada di semua sel tumor, sementara pendorong subklonal yang lebih baru terbatas pada subpopulasi, sebuah struktur yang membentuk evolusi dan heterogenitas tumor.

Clinical relevance

Mengidentifikasi perubahan mana dalam tumor yang diprofilkan kemungkinan merupakan pendorong, dan mengenali hotspot yang berulang, adalah inti untuk menafsirkan hasil molekuler dan untuk dasar onkologi presisi. Entri ini menjelaskan biologi yang mendasarinya dan bukti untuk itu; ini mengkarakterisasi konsep dan temuan dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan untuk individu mana pun.

Epidemiology

Pengurutan seluruh genom di berbagai jenis kanker telah menunjukkan bahwa tumor padat dewasa yang khas hanya membawa segelintir mutasi pendorong di antara kumpulan penumpang yang jauh lebih besar, dan bahwa pendorong terkonsentrasi dalam sejumlah gen yang relatif kecil dan posisi hotspot berulang yang muncul berulang kali di berbagai kanker, seringkali pada frekuensi karakteristik.

History

Perbedaan pendorong versus penumpang mengkristal ketika genom kanker diurutkan secara massal dan menjadi jelas bahwa sebagian besar mutasi somatik secara biologis inert. Puluhan tahun penelitian tentang onkogen individu, yang dicontohkan oleh gen RAS, telah menunjukkan bahwa mutasi pengaktifan mengelompok pada kodon spesifik, sementara studi skala besar menggeneralisasi prinsip pengulangan untuk mengidentifikasi gen pendorong di seluruh kanker. Analisis multi-wilayah dan evolusioner yang lebih baru menambahkan dimensi waktu klonal, membedakan pendorong pendiri dari pendorong subklonal.

Debates

Bagaimana mutasi pendorong harus dibedakan dari penumpang?

Pendorong disimpulkan dari kemunculan kembali, dampak fungsional, dan sinyal seleksi, tetapi tidak ada kriteria tunggal yang definitif, dan pendorong yang langka atau tergantung konteks dapat terlewatkan sementara penumpang yang sering bermutasi dapat salah diklasifikasikan, menjaga identifikasi pendorong sebagai pertanyaan metodologis yang aktif.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Mariano Barbacid
• Charles Swanton

Seminal works

• vogelstein-2013
• malumbres-2003
• mcgranahan-2017

Frequently asked questions

Mengapa onkogen memiliki hotspot mutasi tetapi penekan tumor biasanya tidak?

Onkogen diaktifkan oleh perubahan spesifik yang mengunci protein ke dalam keadaan aktif sinyal, sehingga mutasi muncul kembali pada beberapa kodon, sedangkan penekan tumor dinonaktifkan oleh banyak perubahan kehilangan fungsi yang berbeda yang tersebar di seluruh gen, menghasilkan pola yang lebih tersebar.

Apakah setiap mutasi dalam kanker berkontribusi pada penyakit?

Tidak. Sebagian besar mutasi somatik dalam tumor adalah penumpang yang terakumulasi tanpa mendorong pertumbuhan; hanya sejumlah kecil mutasi pendorong yang memberikan keuntungan selektif yang berkontribusi pada karsinogenesis.