Sitokrom P450 dan Interaksi Enzim

Enzim sitokrom P450 (CYP) merupakan sistem utama yang memetabolisme obat di hati dan usus, dan sebagian besar interaksi obat farmakokinetik yang penting secara klinis bekerja melaluinya. Ketika suatu obat menghambat atau menginduksi enzim CYP, hal itu mengubah seberapa cepat obat yang diberikan bersamaan dibersihkan, meningkatkan atau menurunkan paparannya sehingga memengaruhi efek atau toksisitasnya. Topik ini mencakup mekanisme interaksi yang dimediasi CYP dan bagaimana interaksi tersebut diprediksi dan diklasifikasikan.

Definition

Interaksi sitokrom P450 adalah interaksi obat farmakokinetik di mana suatu zat menghambat atau menginduksi enzim CYP, mengubah pembersihan metabolik dan oleh karena itu paparan sistemik obat yang diberikan bersamaan yang merupakan substrat dari enzim tersebut.

Scope

Topik ini mencakup isoform CYP utama yang memetabolisme obat, perbedaan antara inhibisi reversibel, inhibisi berbasis mekanisme (ireversibel), dan induksi enzim, perubahan yang dihasilkan dalam paparan obat, dan bagaimana data in vitro digunakan untuk memprediksi interaksi klinis. Ini dibingkai sebagai pengetahuan referensi mekanistik, bukan sebagai panduan peresepan.

Core questions

• Isoform CYP mana yang memetabolisme sebagian besar obat yang dipasarkan, dan bagaimana spesifisitas substrat ditetapkan?
• Bagaimana inhibisi reversibel, inhibisi berbasis mekanisme, dan induksi berbeda dalam onset, penghentian, dan besarnya?
• Bagaimana interaksi klinis diprediksi dari data inhibisi dan induksi in vitro?
• Bagaimana genetika dan penyakit mengubah aktivitas CYP secara independen dari pengobatan bersamaan?

Key concepts

• Isoform CYP (misalnya, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Substrat, inhibitor, dan induser
• Inhibisi reversibel (kompetitif)
• Inhibisi berbasis mekanisme (ireversibel)
• Induksi enzim
• Metabolisme lintas pertama
• Ekstrapolasi in vitro-in vivo
• Obat objek (korban) dan presipitan (pelaku)

Mechanisms

Enzim sitokrom P450 mengoksidasi obat lipofilik menjadi metabolit yang lebih larut dalam air, terutama di hati dan dinding usus. Obat presipitan dapat menghambat isoform CYP secara kompetitif atau, dengan membentuk zat antara reaktif, secara ireversibel (inhibisi berbasis mekanisme), mengurangi pembersihan obat substrat dan meningkatkan konsentrasinya; inhibisi jenis reversibel muncul dengan cepat, sedangkan pemulihan dari inhibisi berbasis mekanisme memerlukan sintesis enzim baru. Sebaliknya, induser meningkatkan ekspresi enzim selama beberapa hari, mempercepat pembersihan substrat dan menurunkan paparan, seperti yang terlihat ketika St John's wort menginduksi CYP3A4 dan mengurangi paparan imatinib. Karena banyak obat berbagi beberapa isoform dengan lalu lintas tinggi, terutama CYP3A4, pengukuran inhibisi dan induksi secara in vitro digunakan untuk memprediksi dan memprioritaskan kombinasi mana yang mungkin berinteraksi secara klinis. Kondisi penyakit seperti peradangan dapat secara independen menekan aktivitas CYP, menambah variabilitas genetik dalam fungsi enzim.

Clinical relevance

Interaksi yang dimediasi CYP mendasari banyak peringatan interaksi dalam dukungan keputusan klinis dan peringatan metabolik pada label obat, dan memahaminya menjelaskan mengapa kombinasi tertentu meningkatkan atau menurunkan kadar obat. Entri ini menjelaskan mekanisme dan klasifikasi interaksi tersebut sebagai referensi; ini tidak memberikan dosis atau saran manajemen individual.

Evidence & guidelines

Studi mekanistik dan farmakokinetik, didukung oleh kerangka kerja regulasi in vitro dan studi interaksi klinis, membentuk dasar bukti untuk mengklasifikasikan substrat, inhibitor, dan induser CYP. Di sini bukti tersebut diringkas untuk menjelaskan mekanisme daripada untuk mengarahkan terapi.

History

Sistem sitokrom P450 dikarakterisasi secara biokimia sepanjang pertengahan abad kedua puluh, dan pada tahun 1990-an identifikasi isoform manusia individual serta profil substrat, inhibitor, dan indusernya mengubah prediksi interaksi obat dari aktivitas reaktif, laporan kasus, menjadi bagian sistematis berbasis mekanisme dari pengembangan obat dan farmakologi klinis.

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

Mengapa CYP3A4 terlibat dalam begitu banyak interaksi obat?

CYP3A4 melimpah di hati dan usus serta memetabolisme sebagian besar obat yang dipasarkan, sehingga menghambat atau menginduksinya memengaruhi paparan banyak substrat secara bersamaan, menjadikannya lokus interaksi metabolik tunggal yang paling umum.

Apa perbedaan antara inhibisi dan induksi enzim?

Inhibisi mengurangi aktivitas enzim dan meningkatkan kadar obat substrat, seringkali dengan cepat; induksi meningkatkan jumlah enzim selama beberapa hari dan menurunkan kadar substrat, dengan efek yang membangun dan mereda secara bertahap saat enzim disintesis dan kemudian didegradasi.