Interaksi Enzim Sitokrom P450

Enzim sitokrom P450 (CYP) adalah keluarga enzim pengoksidasi yang mengandung haem, terkonsentrasi di hati dan usus, yang memetabolisme sebagian besar obat yang digunakan secara klinis. Interaksi enzim sitokrom P450 terjadi ketika satu obat atau zat menghambat atau menginduksi enzim CYP yang bergantung pada obat lain untuk eliminasi, mengubah konsentrasi obat tersebut dan oleh karena itu efeknya.

Definition

Interaksi enzim sitokrom P450 adalah interaksi farmakokinetik di mana suatu zat menghambat atau menginduksi isoform CYP yang bertanggung jawab untuk memetabolisme obat yang diberikan bersamaan, sehingga meningkatkan (penghambatan) atau menurunkan (induksi) konsentrasi obat tersebut di tempat kerjanya.

Scope

Topik ini mencakup bagaimana enzim CYP memetabolisme obat, konsep substrat, penghambat, dan penginduksi, isoform individual utama yang terlibat dalam metabolisme obat (seperti CYP3A4 dan CYP2D6), dan bagaimana penghambatan dan induksi diterjemahkan menjadi perubahan paparan obat. Ini adalah mekanisme tingkat enzim di balik sebagian besar interaksi farmakokinetik, disajikan sebagai materi referensi daripada sebagai panduan dosis atau peresepan.

Core questions

• Isoform CYP mana yang memetabolisme obat objek?
• Apakah presipitan merupakan penghambat atau penginduksi isoform tersebut?
• Seberapa cepat dan seberapa kuat perubahan paparan yang dihasilkan berkembang?

Key concepts

• Substrat, penghambat, dan penginduksi
• CYP3A4 dan metabolisme lintas pertama usus
• CYP2D6 dan polimorfisme genetik
• Penghambatan enzim (kompetitif dan berbasis mekanisme)
• Induksi enzim (peningkatan sintesis enzim)
• Konsentrasi obat objek dan efek klinis

Mechanisms

Sebagian besar oksidasi obat dilakukan oleh sejumlah kecil isoform CYP, dengan CYP3A4 menangani sebagian besar obat yang dipasarkan dan melimpah di hati dan dinding usus. Ketika suatu presipitan menghambat isoform yang membersihkan obat objek, obat objek terakumulasi dan efeknya — termasuk toksisitas apa pun — meningkat; penghambatan kompetitif mereda saat penghambat dieliminasi, sedangkan penghambatan berbasis mekanisme dapat bertahan hingga enzim baru terbentuk. Ketika suatu presipitan menginduksi isoform, tubuh mensintesis lebih banyak enzim selama berhari-hari hingga berminggu-minggu, menurunkan konsentrasi obat objek dan berpotensi efikasinya (tanaka-1998). Zat tidak harus berupa obat resep: St John's wort menginduksi CYP3A4 (dan P-glikoprotein), sementara konstituen jeruk bali menghambat CYP3A4 usus dan meningkatkan penyerapan beberapa obat oral (durr-2000; bailey-2012).

Clinical relevance

Karena enzim CYP memetabolisme sebagian besar obat, penghambatan dan induksi yang dimediasi CYP menyumbang banyak interaksi farmakokinetik yang penting secara klinis yang ditemui dalam praktik, termasuk yang melibatkan makanan dan produk herbal yang mungkin diabaikan pasien (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000). Entri ini menjelaskan mekanisme tingkat enzim untuk mendukung penilaian bukti dan bukan merupakan sumber keputusan dosis, pemantauan, atau peresepan, yang memerlukan panduan profesional terkini dan penilaian individual.

Evidence & guidelines

Mengidentifikasi isoform CYP mana yang memetabolisme obat, dan apakah obat kandidat menghambat atau menginduksi isoform tersebut, adalah komponen standar pengembangan obat dan penilaian interaksi regulasi, karena ini memprediksi di mana interaksi yang dimediasi CYP akan terjadi (tanaka-1998). Rekomendasi klinis spesifik tentang pasangan substrat-penghambat atau substrat-penginduksi tertentu termasuk dalam pedoman terkini dan berada di luar entri referensi ini.

History

Sitokrom P450 dinamai berdasarkan puncak absorpsi karakteristik 450 nanometer dari bentuk tereduksinya yang terikat karbon monoksida, yang diamati pada akhir tahun 1950-an dan awal tahun 1960-an. Selama dekade-dekade berikutnya, keluarga ini dipecah menjadi isoform-isoform yang berbeda dengan spesifisitas substrat yang jelas, dan pengakuan CYP3A4 dan CYP2D6 sebagai enzim metabolisme obat yang dominan mengubah penghambatan dan induksi CYP menjadi prinsip pengorganisasian sentral untuk memahami dan memprediksi interaksi obat (tanaka-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

Mengapa jeruk bali memengaruhi beberapa obat?

Konstituen jeruk bali menghambat sitokrom P450 3A4 di dinding usus, mengurangi metabolisme lintas pertama obat oral tertentu sehingga lebih banyak obat mencapai aliran darah. Ini adalah contoh klasik interaksi enzim CYP yang dimediasi makanan.

Apakah induksi enzim bekerja secepat penghambatan enzim?

Umumnya tidak. Penghambatan dapat mengubah kadar obat relatif cepat, sedangkan induksi bekerja dengan meningkatkan sintesis enzim dan biasanya berkembang, dan berbalik, selama berhari-hari hingga berminggu-minggu.