Mekanisme Resistensi Antijamur

Mekanisme resistensi antijamur adalah strategi molekuler dan seluler yang digunakan jamur untuk menghindari aktivitas obat antijamur. Karena kelas antijamur utama bekerja pada sejumlah kecil target yang terlestarikan—ergosterol dan biosintesisnya, glukan sintase dinding sel jamur, dan sintesis asam nukleat—resistensi biasanya muncul dengan mengubah target tersebut, meningkatkan keluarannya, atau memompa obat keluar dari sel.

Definition

Mekanisme resistensi antijamur adalah perubahan yang dapat diwariskan atau adaptif—termasuk mutasi enzim target, ekspresi berlebih target, efluks obat, dan toleransi terkait biofilm—yang mengurangi kerentanan jamur terhadap agen antijamur.

Scope

Topik ini menjelaskan jalur biokimia dan genetik utama menuju resistensi antijamur, yang diorganisasikan berdasarkan kelas obat, dan bagaimana kaitannya dengan keterbatasan persenjataan antijamur. Ini adalah referensi mikrobiologi yang berfokus pada mekanisme. Sebuah node yang ditulis secara terpisah mengenai mekanisme resistensi antijamur dalam subbidang mikologi dihubungkan silang sebagai tetangga; entri ini membingkai mekanisme yang sama dalam area resistensi antimikroba.

Core questions

• Bagaimana setiap kelas antijamur utama menjadi rentan terhadap resistensi?
• Mengapa perubahan target, ekspresi berlebih target, dan efluks berulang sebagai tema di seluruh kelas obat?
• Apa perbedaan antara resistensi, toleransi, dan persistensi pada jamur?

Key concepts

• Mutasi dan ekspresi berlebih target ERG11/Cyp51 (azol)
• Pompa efluks obat (transporter ABC dan MFS)
• Mutasi gen FKS (echinocandin)
• Penurunan kandungan ergosterol (poliena)
• Hilangnya aktivasi atau pengambilan flusitosin
• Toleransi terkait biofilm
• Resistensi silang dan resistensi multidrug
• Seleksi resistensi lingkungan

Mechanisms

Untuk azol, resistensi terutama muncul melalui mutasi titik pada dan ekspresi berlebih ERG11 (mengkode target lanosterol 14-alfa-demetilase, Cyp51), bersama dengan peningkatan regulasi transporter efluks ABC dan MFS yang menurunkan kadar obat intraseluler (Perlin 2017). Untuk echinocandin, resistensi didorong oleh mutasi pada gen FKS1/FKS2 yang mengkode target beta-1,3-glukan-sintase. Resistensi poliena relatif jarang dan dikaitkan dengan ergosterol yang berkurang atau berubah dalam membran, sterol pengikat poliena. Resistensi flusitosin mengikuti hilangnya enzim yang mengambil atau mengaktifkan obat. Biofilm menambahkan lapisan toleransi fenotipik yang independen dari perubahan genetik ini. Pada Aspergillus fumigatus, mutasi Cyp51A karakteristik yang terkait dengan paparan azol lingkungan menggambarkan bagaimana seleksi di luar klinik dapat membentuk resistensi klinis (Verweij 2016; Fisher 2018).

Clinical relevance

Pemahaman mekanisme resistensi mendasari pengujian kerentanan, pengawasan, dan interpretasi pedoman pengobatan, karena mekanisme yang ada menentukan kelas obat mana yang tetap aktif (Patterson 2016; Perlin 2017). Entri ini menjelaskan mekanisme tersebut untuk referensi; tidak memberikan dosis atau saran pengobatan individual.

Epidemiology

Dampak klinis dari mekanisme ini paling terlihat pada Aspergillus fumigatus yang resisten azol dan pada resistensi echinocandin dan azol di antara spesies Candida, dengan paparan azol lingkungan diakui sebagai pendorong infeksi jamur yang resisten (Fisher 2018; Verweij 2016). Keterbatasan jalur kelas antijamur membuat setiap mekanisme resistensi menjadi sangat konsekuensial (Roemer 2014).

History

Ketika triazol dan kemudian echinocandin mulai digunakan secara klinis, dasar molekuler resistensi terhadap setiap kelas secara progresif didefinisikan—mutasi target dan efluks untuk azol, mutasi FKS untuk echinocandin—dan penemuan resistensi azol yang dipilih secara lingkungan pada Aspergillus fumigatus membingkai ulang resistensi antijamur sebagai masalah One Health (Verweij 2016; Fisher 2018).

Debates

Apakah penggunaan azol lingkungan memilih mekanisme resistensi yang penting secara klinis?

Resistensi azol yang dimediasi Cyp51A pada Aspergillus fumigatus telah dikaitkan dengan fungisida azol pertanian, menimbulkan perdebatan tentang seberapa besar seleksi lingkungan, dibandingkan dengan seleksi dalam inang selama terapi, yang menyebabkan resistensi klinis.

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

Apa mekanisme resistensi azol yang paling umum pada jamur?

Resistensi terhadap azol paling sering disebabkan oleh mutasi pada dan ekspresi berlebih enzim target ERG11/Cyp51 bersama dengan peningkatan efluks obat, yang bersama-sama mengurangi seberapa efektif obat menghambat sintesis ergosterol.

Bagaimana node ini berbeda dari node mikologi dengan nama yang serupa?

Node terpisah tentang mekanisme resistensi antijamur berada di bawah subbidang mikologi; node ini mencakup mekanisme yang sama tetapi ditempatkan dalam area resistensi antimikroba dan dihubungkan silang dengannya sebagai tetangga daripada menduplikasinya.