Mekanisme Resistansi Antijamur

Mekanisme resistansi antijamur adalah strategi molekuler yang digunakan jamur untuk bertahan hidup dari paparan obat yang seharusnya menghambat atau membunuhnya. Karena repertoar antijamur yang terbatas, hilangnya salah satu kelas akibat resistansi membawa konsekuensi yang besar, dan serangkaian mekanisme yang berulang — target yang berubah, target yang lebih banyak, efluks obat, dan respons stres adaptif — berulang di seluruh kelas obat.

Definition

Resistansi antijamur adalah berkurangnya kerentanan jamur terhadap agen antijamur yang sebelumnya, atau seharusnya, sensitif; mekanismenya adalah perubahan molekuler dan fisiologis — modifikasi target, ekspresi berlebihan target, efluks obat, bypass jalur, dan respons stres adaptif — yang menghasilkan berkurangnya kerentanan ini.

Scope

Entri ini mencakup kategori utama resistansi antijamur: perubahan target obat, ekspresi berlebihan target, efluks aktif, jalur bypass dan respons stres, serta toleransi terkait biofilm, bersama dengan perbedaan antara resistansi intrinsik dan akuisita. Ini adalah deskripsi referensi tentang cara kerja resistansi, bukan panduan klinis.

Core questions

• Apa perbedaan antara resistansi intrinsik dan akuisita?
• Bagaimana mutasi target tunggal mengurangi pengikatan obat di seluruh kelas?
• Mengapa pompa efluks sangat penting terutama untuk azol?
• Bagaimana respons stres dan biofilm menghasilkan toleransi yang berbeda dari resistansi klasik?

Key concepts

• Resistansi intrinsik versus akuisita
• Perubahan target (mutasi ERG11/CYP51 dan FKS)
• Ekspresi berlebihan target
• Peningkatan regulasi pompa efluks (transporter ABC dan MFS)
• Jalur bypass dan kompensasi
• Sinyal respons stres Hsp90 dan kalsineurin
• Toleransi terkait biofilm
• Resistansi multidrug

Mechanisms

Resistansi muncul melalui repertoar mekanisme berulang yang dikatalogkan di seluruh kelas obat oleh Cowen dan rekan (2014) serta oleh Ghannoum dan Rice (1999). Perubahan target — mutasi titik pada ERG11/CYP51 untuk azol atau pada gen FKS untuk ekinokandin — menurunkan pengikatan obat. Ekspresi berlebihan target meningkatkan jumlah enzim yang harus dihambat oleh obat. Peningkatan regulasi transporter efluks (pompa ATP-binding-cassette dan major-facilitator-superfamily) mengeluarkan azol sebelum bekerja dan merupakan penyebab utama resistansi azol. Selain itu, jamur dapat mengatur ulang biosintesis sterol untuk melewati langkah yang terblokir, dan sirkuit respons stres yang berpusat pada chaperone Hsp90 dan fosfatase kalsineurin menyangga sel terhadap stres obat, menstabilkan fenotipe resistansi. Biofilm memberikan toleransi tambahan, yang sebagian besar non-genetik. Resistansi dapat bersifat intrinsik pada suatu spesies atau akuisita di bawah tekanan obat.

Clinical relevance

Mengetahui mekanisme di balik fenotipe resistan memberikan informasi tentang bagaimana kerentanan diuji dan diinterpretasikan serta mengapa spesies tertentu lebih sulit diobati. Munculnya organisme resistan multidrug menjadikan mekanisme ini sebagai prioritas kesehatan masyarakat (Perlin et al., 2017). Entri ini menjelaskan bagaimana resistansi muncul dan dipelajari; ini bukan dasar untuk memilih terapi pada pasien individu.

Epidemiology

Resistansi tidak merata distribusinya di seluruh spesies dan kelas obat. Resistansi azol pada Aspergillus fumigatus dan spesies Candida semakin banyak dilaporkan di seluruh dunia, dan munculnya Candida auris — yang sering resistan terhadap berbagai kelas antijamur dan mampu menular di fasilitas kesehatan — telah mempertajam kekhawatiran tentang resistansi multidrug pada jamur (Jeffery-Smith et al., 2018).

History

Seiring dengan meluasnya penggunaan antijamur sejak tahun 1980-an, resistansi mengikuti setiap kelas secara berurutan, dan bidang ini beralih dari mendeskripsikan kegagalan terapi menjadi menganalisis dasar molekulernya. Sintesis lintas kelas oleh Ghannoum dan Rice (1999) dan tinjauan mekanistik selanjutnya oleh Cowen dan rekan (2014) menandai pergeseran ini, dan kemunculan Candida auris yang resistan multidrug sekitar tahun 2010-an membingkai ulang resistansi antijamur sebagai ancaman global yang muncul.

Debates

Bagaimana resistansi harus dibedakan dari toleransi pada jamur?

Resistansi klasik mencerminkan peningkatan stabil dalam konsentrasi penghambatan, sedangkan toleransi memungkinkan subpopulasi bertahan di atas konsentrasi tersebut tanpa perubahan MIC yang sebenarnya; memisahkan keduanya, dan menilai bobot klinisnya, adalah pertanyaan metodologis yang aktif.

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara resistansi antijamur intrinsik dan akuisita?

Resistansi intrinsik adalah sifat alami suatu spesies yang membuatnya tidak rentan terhadap obat sejak awal, terlepas dari paparan sebelumnya. Resistansi akuisita berkembang pada organisme yang sebelumnya rentan melalui perubahan genetik yang dipilih di bawah tekanan obat.

Mengapa pompa efluks begitu penting dalam resistansi azol?

Pompa efluks secara aktif mengangkut obat keluar dari sel jamur sebelum dapat mencapai enzim targetnya. Peningkatan regulasi transporter ABC dan major-facilitator-superfamily ini menurunkan konsentrasi obat intraseluler dan merupakan salah satu cara paling umum jamur menjadi resistan terhadap azol.