Antijamur Azol

Azol adalah golongan obat antijamur terbesar dan paling banyak digunakan, dinamai berdasarkan cincin beranggota lima yang mengandung nitrogen pada inti strukturnya. Obat ini bekerja dengan menghambat sintesis ergosterol, sterol membran jamur, dan mencakup imidazol topikal serta triazol sistemik yang menjadi dasar sebagian besar terapi antijamur modern.

Definition

Antijamur azol adalah agen sintetik yang mengandung cincin azol yang menghambat enzim jamur lanosterol 14-alfa-demetilase (CYP51, dikodekan oleh ERG11), sehingga menghalangi biosintesis ergosterol dan mengganggu membran sel jamur; obat ini dibagi lagi menjadi imidazol (dua nitrogen cincin) dan triazol (tiga).

Scope

Entri ini mencakup kimia yang mendefinisikan golongan ini (imidazol versus triazol), mekanisme bersama penghambatan sintesis ergosterol, spektrum luas triazol sistemik, dan jalur utama di mana jamur menjadi resisten terhadap azol. Ini adalah deskripsi referensi dari golongan ini dan bukan panduan peresepan.

Core questions

• Bagaimana penghambatan satu enzim dalam jalur ergosterol mengganggu jamur?
• Apa yang membedakan imidazol dari triazol dalam spektrum dan penggunaannya?
• Melalui mekanisme apa jamur memperoleh resistensi azol?
• Mengapa interaksi obat menjadi tema berulang dengan triazol?

Key concepts

• Penghambatan Lanosterol 14-alfa-demetilase (CYP51 / ERG11)
• Penipisan ergosterol dan akumulasi sterol toksik
• Imidazol versus triazol
• Aktivitas fungistatik terhadap ragi
• Mutasi dan ekspresi berlebihan ERG11
• Resistensi yang dimediasi pompa efluks
• Interaksi obat Sitokrom-P450

Mechanisms

Azol mengikat besi heme dari lanosterol 14-alfa-demetilase (CYP51), enzim yang mendemetilasi lanosterol dalam jalur menuju ergosterol. Penghambatannya menguras ergosterol dan menyebabkan akumulasi sterol termetilasi yang aberan dan toksik, mengganggu stabilitas membran jamur; terhadap sebagian besar ragi, efeknya adalah fungistatik. Triazol (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, isavukonazol) lebih selektif terhadap enzim jamur daripada enzim manusia dibandingkan imidazol yang lebih tua, yang memperluas penggunaan sistemiknya. Resistensi terutama muncul melalui mutasi titik pada ERG11 yang menurunkan pengikatan obat, ekspresi berlebihan ERG11, dan regulasi naik transporter efluks yang memompa obat keluar, seperti yang dijelaskan oleh Sheehan dan rekan (1999) serta Ghannoum dan Rice (1999).

Clinical relevance

Triazol adalah agen sentral dalam penanganan kandidiasis dan aspergillosis, dan kerentanan terhadap azol merupakan pertimbangan rutin dalam menafsirkan infeksi jamur (Patterson et al., 2016). Interaksinya dengan sistem sitokrom-P450 juga menjadikannya topik yang sering dibahas dalam farmakologi. Entri ini menjelaskan bagaimana golongan ini bekerja dan bagaimana resistensi muncul; ini bukan dasar untuk memilih atau menentukan dosis terapi pada individu.

Epidemiology

Resistensi azol adalah masalah yang berkembang. Resistensi azol yang didapat pada Aspergillus fumigatus — sebagian didorong oleh paparan lingkungan terhadap fungisida azol pertanian — telah dilaporkan di banyak negara dan mempersulit pengobatan aspergillosis invasif (Lestrade et al., 2019). Spesies Candida yang resisten terhadap azol dan secara intrinsik kurang rentan juga merupakan tantangan klinis yang semakin meningkat.

History

Imidazol muncul pada akhir tahun 1960-an dan 1970-an sebagai agen yang sebagian besar topikal, dan pengenalan triazol sistemik flukonazol pada akhir tahun 1980-an mengubah terapi antijamur dengan menawarkan obat yang tersedia secara oral dan relatif aman. Triazol berikutnya memperluas spektrum ke jamur berfilamen, dan konsolidasi mekanisme serta farmakologi golongan ini oleh Sheehan, Hitchcock, dan Sibley (1999) merangkum kematangan pesatnya.

Debates

Seberapa besar penggunaan fungisida lingkungan mendorong resistensi azol klinis?

Aspergillus fumigatus yang resisten terhadap azol dapat muncul baik pada pasien yang diobati maupun di lingkungan melalui paparan fungisida azol pertanian; kontribusi relatif dari jalur lingkungan ini, dan bagaimana hal itu harus membentuk pengelolaan, adalah pertanyaan yang aktif.

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara imidazol dan triazol?

Keduanya adalah azol, tetapi imidazol memiliki dua atom nitrogen dalam cincin azol dan triazol memiliki tiga. Triazol umumnya lebih selektif untuk enzim target jamur dan merupakan anggota utama golongan yang digunakan secara sistemik, sedangkan banyak imidazol digunakan secara topikal.

Apakah azol bersifat fungisida atau fungistatik?

Terhadap sebagian besar ragi, azol bersifat fungistatik — mereka menghambat pertumbuhan daripada membunuh organisme dengan cepat — yang merupakan salah satu alasan resistensi dan persistensi dapat berkembang selama penggunaan jangka panjang.