Antijamur Poliena dan Ekinokandin

Poliena dan ekinokandin adalah dua kelas antijamur yang didefinisikan berdasarkan target serangannya pada sel jamur. Poliena seperti amfoterisin B menyerang membran jamur dengan mengikat sterolnya, sementara ekinokandin seperti caspofungin menyerang dinding sel jamur dengan menghambat sintesis glukan. Keduanya bersifat fungisida secara luas terhadap patogen penting, dan bersama-sama melengkapi azol yang menghambat sintesis membran.

Definition

Antijamur poliena adalah senyawa makrolida amfipatik, contohnya amfoterisin B, yang mengikat ergosterol dalam membran jamur dan membentuk pori-pori atau mengganggu membran; antijamur ekinokandin adalah lipopeptida yang secara non-kompetitif menghambat beta-(1,3)-glukan sintase, memblokir sintesis polimer dinding sel jamur yang esensial.

Scope

Entri ini membahas kedua kelas secara berdampingan: mekanisme poliena dalam pengikatan ergosterol dan gangguan membran, mekanisme ekinokandin dalam penghambatan beta-(1,3)-glukan sintase, profil toksisitas yang kontras, dan resistensi yang relatif terbatas namun berbeda yang dihadapi oleh setiap kelas. Ini adalah deskripsi referensi dan bukan panduan peresepan.

Core questions

• Bagaimana pengikatan sterol membran membunuh sel jamur?
• Mengapa penargetan dinding sel memberikan profil toksisitas yang menguntungkan bagi ekinokandin?
• Apa yang menjelaskan spektrum luas amfoterisin B tetapi toksisitasnya yang mencolok?
• Mengapa resistensi yang didapat terhadap kelas-kelas ini relatif jarang, dan bagaimana hal itu muncul jika terjadi?

Key concepts

• Pengikatan ergosterol oleh poliena
• Pembentukan pori membran dan kebocoran
• Penghambatan beta-(1,3)-glukan sintase (FKS)
• Penargetan dinding sel versus membran sel
• Aktivitas fungisida
• Nefrotoksisitas amfoterisin B dan formulasi lipid
• Resistensi ekinokandin yang dimediasi mutasi FKS

Mechanisms

Poliena adalah molekul amfipatik yang menyisip ke dalam membran jamur dengan mengikat ergosterol; model klasik menyatakan bahwa mereka berkumpul membentuk pori-pori yang menyebabkan kebocoran ion dan molekul kecil, membunuh sel, dan mekanisme oksidatif tambahan telah diajukan. Afinitas relatif mereka terhadap ergosterol dibandingkan kolesterol sterol manusia mendasari selektivitasnya, tetapi tumpang tindih ini berkontribusi pada toksisitas inang, terutama nefrotoksisitas, yang formulasi lipid dikembangkan untuk menguranginya (Lewis, 2011). Ekinokandin bekerja pada dinding sel: mereka secara non-kompetitif menghambat beta-(1,3)-glukan sintase, mengurangi polimer dinding penopang beban dan menyebabkan ketidakstabilan osmotik serta kematian sel, suatu tindakan yang terbatas pada jamur karena sel mamalia tidak memiliki enzim ini (Denning, 2003). Resistensi terhadap kedua kelas relatif terbatas; resistensi ekinokandin, ketika terjadi, terutama didorong oleh mutasi pada gen FKS yang mengkode target glukan-sintase.

Clinical relevance

Amfoterisin B dan ekinokandin adalah agen referensi untuk infeksi jamur invasif serius, dan keduanya sangat menonjol dalam cara kandidiasis dan mikosis dalam lainnya dipelajari dan dikelola (Pappas et al., 2009). Kontras antara spektrum luas amfoterisin B tetapi toksisitas yang lebih tinggi dan keamanan ekinokandin yang menguntungkan tetapi spektrum yang lebih sempit adalah poin pengajaran yang berulang. Entri ini menjelaskan kelas-kelas dan mekanismenya dan bukan merupakan dasar untuk keputusan pengobatan atau dosis individu.

Epidemiology

Resistensi yang didapat terhadap poliena jarang terjadi, yang membuat amfoterisin B menjadi agen yang tahan lama meskipun telah digunakan selama beberapa dekade; resistensi ekinokandin secara keseluruhan masih jarang tetapi telah dilaporkan, terutama pada beberapa spesies Candida di bawah tekanan selektif, dan dipantau sebagai bagian dari pengawasan resistensi. Kelangkaan resistensi adalah salah satu alasan mengapa kelas-kelas ini dihargai sebagai agen cadangan.

History

Amfoterisin B, yang diperkenalkan pada akhir tahun 1950-an, selama beberapa dekade menjadi andalan terapi antijamur sistemik dan tetap menjadi tolok ukur untuk aktivitas spektrum luas, dengan formulasi lipid kemudian dikembangkan untuk mengurangi toksisitasnya. Ekinokandin muncul sekitar pergantian abad ke-21 sebagai kelas antijamur baru pertama dalam beberapa tahun yang menargetkan dinding sel daripada membran, sebuah perkembangan yang ditinjau oleh Denning (2003).

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

Bagaimana poliena dan ekinokandin berbeda dalam targetnya?

Poliena seperti amfoterisin B menargetkan membran sel jamur dengan mengikat sterolnya, ergosterol, dan mengganggu membran. Ekinokandin seperti caspofungin menargetkan dinding sel jamur dengan menghambat beta-(1,3)-glukan sintase. Yang satu bekerja pada membran, yang lain pada dinding.

Mengapa ekinokandin dianggap relatif dapat ditoleransi dengan baik?

Enzim targetnya, beta-(1,3)-glukan sintase, membangun polimer yang ditemukan di dinding sel jamur tetapi tidak di sel manusia, sehingga obat tersebut memiliki sedikit efek pada inang. Spesifisitas dinding sel ini memberikan kelas tersebut profil toksisitas yang umumnya menguntungkan dibandingkan dengan amfoterisin B.