Mekanisme Resistansi pada Patogen Eukariotik

Patogen eukariotik—jamur dan parasit—mengembangkan resistansi terhadap obat yang digunakan untuk melawannya melalui jalur luas yang sama dengan mikroba lain: mengubah target obat, menghilangkan atau mendetoksifikasi obat, atau memperkuat jalur yang ditargetkan. Karena kelas obat yang dapat digunakan sedikit, resistansi pada jamur dan parasit merupakan kendala yang sangat serius dalam terapi dan semakin diakui sebagai masalah kesehatan global dan ketahanan pangan.

Definition

Resistansi pada patogen eukariotik adalah penurunan heritable (dapat diwariskan) kerentanan organisme jamur atau parasit terhadap suatu obat, yang timbul dari perubahan seperti mutasi atau ekspresi berlebihan pada situs target, peningkatan efluks obat, penurunan penyerapan atau aktivasi, dan pengabaian atau amplifikasi jalur yang ditargetkan.

Scope

Topik ini mengkaji mekanisme umum bagaimana jamur dan parasit menjadi resistan terhadap obat antijamur dan antiparasit, dengan menggunakan resistansi azol dan ekinokandin antijamur serta resistansi antimalaria sebagai contoh utama. Topik ini memperlakukan resistansi sebagai fenomena biologis dan farmakologis. Topik ini tidak menawarkan panduan pengobatan, interpretasi uji kerentanan, atau dosis untuk kasus individual.

Core questions

• Jalur molekuler apa yang menghasilkan resistansi pada jamur dan parasit?
• Bagaimana mutasi target dan efluks obat berkontribusi pada resistansi antijamur?
• Mengapa munculnya resistansi antijamur dan antimalaria menjadi perhatian global?

Key concepts

• Mutasi situs target (misalnya, ERG11/CYP51 dalam resistansi azol, FKS dalam resistansi ekinokandin)
• Ekspresi berlebihan target dan amplifikasi jalur
• Pompa efluks obat
• Penurunan penyerapan atau gangguan aktivasi intraseluler
• Respons stres dan toleransi sebagai prekursor resistansi
• Seleksi resistansi lingkungan
• Resistansi sebagai kendala mengingat sedikitnya kelas obat

Mechanisms

Pada jamur, resistansi azol umumnya timbul dari mutasi pada gen target ERG11/CYP51 yang mengurangi pengikatan obat, dari ekspresi berlebihan target tersebut, dan dari peningkatan regulasi pompa efluks yang menurunkan konsentrasi obat intraseluler; resistansi ekinokandin biasanya timbul dari mutasi pada gen FKS yang mengkode target glukan-sintase. Jalur respons stres dapat memberikan toleransi obat yang menjadi pijakan bagi perkembangan resistansi. Pada parasit, resistansi antimalaria telah muncul berulang kali melalui perubahan yang mengubah akumulasi obat atau respons parasit, dengan kerentanan artemisinin yang berkurang termanifestasi sebagai pembersihan parasit yang melambat. Di seluruh patogen eukariotik, jalur yang berulang adalah target yang diubah atau diperkuat, paparan obat efektif yang berkurang (efluks, penyerapan, aktivasi), dan pengabaian jalur, dengan seleksi didorong oleh tekanan obat dalam pengaturan klinis dan, untuk beberapa jamur, lingkungan.

Clinical relevance

Resistansi mempersempit pilihan terapi yang sudah terbatas untuk infeksi jamur invasif dan malaria, sehingga deteksi dan pengelolaan obat yang ada menjadi penting untuk menjaga efikasi. Entri ini menjelaskan biologi resistansi untuk referensi edukasi dan tidak memberikan panduan tentang pengelolaan infeksi resistan pada pasien individual.

Epidemiology

Resistansi antijamur telah dilaporkan di berbagai patogen dan pengaturan serta dianggap sebagai ancaman yang muncul terhadap kesehatan manusia dan ketahanan pangan, sementara resistansi antimalaria—terutama penurunan kerentanan artemisinin yang pertama kali didokumentasikan di Asia Tenggara—telah menjadi hambatan berulang dalam pengendalian malaria.

History

Resistansi telah membayangi terapi antiparasit dan antijamur sepanjang sejarahnya, mulai dari gelombang resistansi antimalaria berturut-turut yang menghentikan penggunaan obat-obatan lama hingga penyebaran jamur yang resistan terhadap azol. Dokumentasi penurunan kerentanan artemisinin pada akhir tahun 2000-an dan pengakuan yang berkembang tentang resistansi antijamur yang didorong oleh lingkungan telah mempertajam kekhawatiran bahwa sejumlah kecil kelas obat yang tersedia dapat terkikis.

Debates

Apa yang mendorong peningkatan jamur yang resistan terhadap azol?

Resistansi dipilih baik oleh penggunaan obat klinis maupun, untuk beberapa jamur, oleh paparan fungisida azol pertanian di lingkungan, menimbulkan perdebatan tentang seberapa besar kontribusi masing-masing sumber dan bagaimana pengelolaan harus mencakup kedokteran dan pertanian.

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

Bagaimana jamur menjadi resistan terhadap antijamur azol?

Jalur umum meliputi mutasi pada gen target ERG11/CYP51 yang melemahkan pengikatan obat, ekspresi berlebihan target, dan peningkatan aktivitas pompa efluks yang mengurangi konsentrasi obat intraseluler.

Mengapa resistansi sangat mengkhawatirkan bagi jamur dan parasit?

Hanya ada beberapa kelas obat antijamur dan antiparasit, sehingga resistansi terhadap satu kelas saja secara signifikan mempersempit pilihan, dan untuk penyakit seperti malaria dan infeksi jamur invasif hal itu dapat menyisakan sedikit alternatif yang efektif.