Kelas dan Mekanisme Antijamur

Obat antijamur dikelompokkan ke dalam sejumlah kecil kelas yang ditentukan oleh target molekuler mereka dalam sel jamur. Karena jamur adalah eukariota, target yang dapat digunakan sedikit: ergosterol sterol membran sel dan biosintesisnya, dinding sel, dan sintesis asam nukleat. Kelas sistemik utama—poliena, azol, ekinokandin, dan flusitosin analog pirimidin—masing-masing memetakan ke salah satu target ini.

Definition

Kelas antijamur adalah kategori agen antijamur yang dikelompokkan berdasarkan mekanisme molekuler bersama: poliena mengikat ergosterol, azol menghambat sintesis ergosterol, ekinokandin menghambat sintesis glukan dinding sel, dan flusitosin mengganggu sintesis asam nukleat jamur.

Scope

Topik ini mencakup kelas antijamur utama yang digunakan untuk infeksi sistemik dan serius serta mekanisme kerja masing-masing pada sel jamur. Ini menjelaskan mengapa set target sempit dan bagaimana mekanisme berhubungan dengan spektrum dan toksisitas. Ini tidak memberikan dosis, pemilihan rejimen, atau terapi individual; itu adalah keputusan klinis di luar cakupan entri referensi ini.

Core questions

• Target molekuler apa yang mendefinisikan setiap kelas antijamur utama?
• Mengapa ergosterol menjadi target antijamur yang begitu sentral?
• Bagaimana mekanisme suatu agen berhubungan dengan apakah ia fungistatik atau fungisidal?

Key concepts

• Ergosterol sebagai sterol membran jamur
• Poliena mengikat ergosterol membran
• Penghambatan azol terhadap lanosterol 14-alfa-demetilase (Erg11/Cyp51)
• Penghambatan ekinokandin terhadap beta-1,3-glukan sintase
• Flusitosin dan sintesis asam nukleat jamur
• Aktivitas fungistatik versus fungisidal
• Perbedaan spektrum antara ragi dan kapang

Mechanisms

Poliena seperti amfoterisin B mengikat ergosterol dalam membran sel jamur, membentuk pori-pori atau mengganggu integritas membran dan menyebabkan kebocoran isi sel. Azol menghambat enzim sitokrom P450 lanosterol 14-alfa-demetilase (Erg11/Cyp51), memblokir biosintesis ergosterol sehingga membran mengakumulasi sterol aberan dan kehilangan fungsi normal. Ekinokandin menghambat beta-1,3-glukan sintase, menipiskan polisakarida struktural dinding sel jamur dan melemahkannya. Flusitosin diambil dan diubah di dalam sel jamur menjadi metabolit yang mengganggu sintesis DNA dan RNA. Karena setiap kelas menargetkan struktur yang berbeda, kelas-kelas ini berbeda dalam spektrum, apakah mereka sebagian besar statis atau sidal, dan dalam toksisitas karakteristiknya.

Clinical relevance

Mengetahui target setiap kelas menjelaskan perbedaan yang diamati dalam spektrum (misalnya, mengapa ekinokandin tidak aktif terhadap jamur tertentu) dan dalam toksisitas, serta mendasari pembacaan kritis uji coba antijamur dan diskusi pengelolaan. Entri ini menjelaskan mekanisme dan sifat kelas untuk referensi pendidikan dan bukan panduan untuk memilih atau memberikan dosis terapi untuk individu mana pun.

Epidemiology

Infeksi jamur invasif, khususnya kandidiasis invasif dan aspergillosis, merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas pada pasien imunokompromais dan sakit kritis, dan terbatasnya jumlah kelas antijamur membatasi pilihan pengobatan ketika resistensi atau intoleransi muncul.

History

Amfoterisin B, yang diperkenalkan pada akhir 1950-an, telah lama menjadi jangkar terapi antijamur sistemik meskipun toksisitasnya. Azol memperluas pilihan oral dan kurang toksik dari tahun 1980-an dan seterusnya, dan ekinokandin menambahkan kelas penargetan dinding sel sekitar pergantian abad, memberikan tiga pilar terapi antijamur sistemik yang berbeda secara mekanistik.

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

Mengapa begitu banyak antijamur menargetkan ergosterol?

Ergosterol adalah sterol utama membran jamur dan tidak memiliki padanan yang tepat dalam sel manusia (yang menggunakan kolesterol), sehingga mengikatnya atau memblokir sintesisnya menawarkan tingkat toksisitas selektif yang sulit diperoleh di tempat lain pada patogen eukariotik.

Apa yang ditargetkan ekinokandin yang tidak ditargetkan oleh kelas lain?

Ekinokandin menghambat sintesis beta-1,3-glukan, komponen struktural dinding sel jamur yang tidak ada dalam sel manusia, menjadikan dinding sel sebagai target khas kelas ini.