Farmakokinetik dan Toksisitas Antijamur

Farmakokinetik antijamur menjelaskan bagaimana tubuh menyerap, mendistribusikan, memetabolisme, dan mengeliminasi obat antijamur, sementara toksisitas menjelaskan bahaya yang dapat ditimbulkan agen-agen ini pada inang. Keduanya terkait erat: kesamaan eukariotik yang sama yang membuat jamur sulit ditargetkan secara selektif juga membuat beberapa antijamur rentan terhadap toksisitas inang dan variabilitas yang luas dalam paparan obat.

Definition

Farmakokinetik antijamur adalah studi kuantitatif tentang perjalanan waktu penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat antijamur dalam tubuh; toksisitas antijamur mengacu pada efek samping yang ditimbulkan agen-agen ini pada jaringan inang, yang bersama-sama membatasi bagaimana obat-obatan tersebut dapat digunakan.

Scope

Entri ini mencakup bagaimana rute pemberian, bioavailabilitas oral, distribusi jaringan, metabolisme, dan eliminasi berbeda di antara kelas-kelas antijamur, mengapa pemantauan obat terapeutik digunakan untuk beberapa agen, dan toksisitas karakteristik serta interaksi obat dari setiap kelas. Ini adalah deskripsi referensi farmakologi antijamur dan secara eksplisit bukan panduan dosis atau peresepan.

Core questions

• Bagaimana rute pemberian membentuk paparan antijamur?
• Mengapa penyerapan oral bervariasi untuk beberapa triazol?
• Agen mana yang memerlukan pemantauan obat terapeutik dan mengapa?
• Toksisitas dan interaksi karakteristik apa yang mendefinisikan setiap kelas?

Key concepts

• Rute pemberian (intravena, oral, topikal)
• Bioavailabilitas oral dan efek makanan/pH
• Penetrasi jaringan dan sistem saraf pusat
• Metabolisme hepatik dan interaksi sitokrom-P450
• Pemantauan obat terapeutik
• Indeks farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD)
• Nefrotoksisitas dan hepatotoksisitas
• Formulasi lipid untuk mengurangi toksisitas

Mechanisms

Kelas antijamur sangat berbeda dalam farmakologinya, seperti yang diringkas oleh Lewis (2011). Amfoterisin B diberikan secara intravena, terdistribusi secara luas, dan paling dikenal karena nefrotoksisitas terkait dosis dan reaksi infus, toksisitas yang dirancang untuk dikurangi oleh formulasi lipid. Triazol bervariasi dalam bioavailabilitas oral — beberapa bergantung pada keasaman lambung atau makanan, dan paparan dapat tidak menentu — dan dimetabolisme oleh, serta menghambat, enzim sitokrom-P450 hepatik, menghasilkan interaksi obat yang penting secara klinis dan dasar pemikiran untuk pemantauan obat terapeutik dengan beberapa agen (Sheehan et al., 1999). Flusitosin dibersihkan melalui ginjal dan menembus dengan baik ke dalam jaringan termasuk sistem saraf pusat tetapi dapat menyebabkan supresi sumsum pada paparan tinggi. Ekinokandin diberikan secara intravena, memiliki penyerapan oral yang terbatas, bukan substrat sitokrom-P450 utama, dan umumnya ditoleransi dengan baik (Denning, 2003). Menghubungkan paparan obat dengan efek, indeks farmakokinetik/farmakodinamik menggambarkan apakah aktivitas mengikuti konsentrasi puncak, paparan total, atau waktu di atas ambang batas untuk setiap kelas.

Clinical relevance

Perbedaan farmakokinetik menjelaskan mengapa beberapa antijamur dicadangkan untuk penggunaan intravena, mengapa pemantauan kadar obat digunakan untuk triazol tertentu, dan mengapa toksisitas dan interaksi sangat memengaruhi bagaimana obat-obatan ini dipelajari dan dikelola (Pappas et al., 2009). Entri ini menjelaskan farmakologi kelas-kelas pada tingkat konseptual; ini tidak memberikan dosis, ambang batas pemantauan, atau saran pengobatan individual.

History

Farmakologi antijamur berkembang seiring dengan akumulasi kelas-kelasnya: toksisitas amfoterisin B mendorong puluhan tahun pekerjaan pada formulasi lipid dan praktik infus yang lebih aman, triazol memperkenalkan tema sentral penyerapan oral yang bervariasi dan interaksi sitokrom-P450, dan ekinokandin menambahkan kelas dengan profil yang relatif sederhana dan menguntungkan. Sintesis untaian-untaian ini menjadi farmakologi yang koheren tercermin dalam ulasan seperti Lewis (2011).

Debates

Kapan pemantauan obat terapeutik triazol dijamin?

Karena paparan triazol dapat sangat bervariasi antar pasien dan baik paparan kurang maupun berlebih memiliki konsekuensi, nilai, target, dan penggunaan rutin pemantauan obat terapeutik untuk agen seperti vorikonazol dan itrakonazol masih diperdebatkan.

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

Mengapa amfoterisin B diberikan secara intravena daripada melalui mulut?

Amfoterisin B sangat buruk diserap dari saluran pencernaan, sehingga pemberian oral tidak mencapai kadar obat sistemik yang diperlukan untuk mengobati infeksi invasif. Untuk penyakit sistemik, obat ini diberikan secara intravena, sedangkan bentuk oral hanya berfungsi untuk efek lokal di usus.

Mengapa beberapa antijamur memerlukan pemantauan obat terapeutik?

Beberapa triazol memiliki penyerapan dan metabolisme yang bervariasi, sehingga paparan obat yang dicapai dapat sangat berbeda antar individu. Mengukur kadar obat membantu mengaitkan paparan tersebut dengan variabilitas antar-pasien yang luas, itulah sebabnya pemantauan dibahas untuk agen seperti vorikonazol dan itrakonazol. Ini adalah konsep umum, bukan saran dosis.