पॉलीएन और एकाइनोकैंडिन एंटीफंगल

पॉलीएन और एकाइनोकैंडिन दो एंटीफंगल वर्ग हैं जिन्हें इस आधार पर परिभाषित किया गया है कि वे फंगल कोशिका पर कहाँ प्रहार करते हैं। एम्फोटेरिसिन बी जैसे पॉलीएन फंगल झिल्ली पर उसके स्टेरोल को बांधकर हमला करते हैं, जबकि कैस्पोफंगिन जैसे एकाइनोकैंडिन ग्लूकेन संश्लेषण को अवरुद्ध करके फंगल कोशिका भित्ति पर हमला करते हैं। दोनों महत्वपूर्ण रोगजनकों के खिलाफ व्यापक रूप से कवकनाशी हैं, और साथ में वे झिल्ली-संश्लेषण-अवरोधक एज़ोल के पूरक हैं।

Definition

पॉलीएन एंटीफंगल एम्फिपैथिक मैक्रोलाइड यौगिक हैं, जिसका उदाहरण एम्फोटेरिसिन बी है, जो फंगल झिल्ली में एर्गोस्टेरॉल को बांधते हैं और छिद्र बनाते हैं या अन्यथा झिल्ली को बाधित करते हैं; एकाइनोकैंडिन एंटीफंगल लिपोपेप्टाइड होते हैं जो गैर-प्रतिस्पर्धी रूप से बीटा-(1,3)-ग्लूकन सिंथेज़ को रोकते हैं, एक आवश्यक फंगल कोशिका-भित्ति बहुलक के संश्लेषण को अवरुद्ध करते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि दोनों वर्गों को साथ-साथ कवर करती है: एर्गोस्टेरॉल बंधन और झिल्ली व्यवधान की पॉलीएन क्रियाविधि, बीटा-(1,3)-ग्लूकन सिंथेज़ अवरोधन की एकाइनोकैंडिन क्रियाविधि, विपरीत विषाक्तता प्रोफाइल, और प्रत्येक वर्ग को अपेक्षाकृत सीमित लेकिन विशिष्ट प्रतिरोध का सामना करना पड़ता है। यह एक संदर्भ विवरण है न कि निर्धारित मार्गदर्शन।

Core questions

• झिल्ली स्टेरोल को बांधना फंगल कोशिका को कैसे मारता है?
• कोशिका भित्ति को लक्षित करने से एकाइनोकैंडिन को अनुकूल विषाक्तता प्रोफाइल क्यों मिलती है?
• एम्फोटेरिसिन बी के व्यापक स्पेक्ट्रम लेकिन उल्लेखनीय विषाक्तता की व्याख्या क्या करता है?
• इन वर्गों के प्रति अधिग्रहित प्रतिरोध अपेक्षाकृत असामान्य क्यों है, और जब यह होता है तो यह कैसे उत्पन्न होता है?

Key concepts

• पॉलीएन द्वारा एर्गोस्टेरॉल बंधन
• झिल्ली छिद्र निर्माण और रिसाव
• बीटा-(1,3)-ग्लूकन सिंथेज़ (FKS) अवरोधन
• कोशिका-भित्ति बनाम कोशिका-झिल्ली लक्ष्यीकरण
• कवकनाशी गतिविधि
• एम्फोटेरिसिन बी नेफ्रोटॉक्सिसिटी और लिपिड फॉर्मूलेशन
• FKS-उत्परिवर्तन-मध्यस्थ एकाइनोकैंडिन प्रतिरोध

Mechanisms

पॉलीएन एम्फिपैथिक अणु होते हैं जो एर्गोस्टेरॉल को बांधकर फंगल झिल्ली में अंतर्वेशित होते हैं; शास्त्रीय मॉडल मानता है कि वे छिद्रों में एकत्रित होते हैं जो आयनों और छोटे अणुओं के रिसाव का कारण बनते हैं, जिससे कोशिका मर जाती है, और अतिरिक्त ऑक्सीडेटिव क्रियाविधियों का प्रस्ताव किया गया है। मानव स्टेरोल कोलेस्ट्रॉल पर एर्गोस्टेरॉल के लिए उनकी सापेक्ष आत्मीयता उनकी चयनात्मकता का आधार है, लेकिन यह अतिव्यापी मेजबान विषाक्तता में योगदान देता है, विशेष रूप से नेफ्रोटॉक्सिसिटी, जिसे कम करने के लिए लिपिड फॉर्मूलेशन विकसित किए गए थे (लेविस, 2011)। एकाइनोकैंडिन इसके बजाय कोशिका भित्ति पर कार्य करते हैं: वे गैर-प्रतिस्पर्धी रूप से बीटा-(1,3)-ग्लूकन सिंथेज़ को रोकते हैं, एक भार-वहन करने वाले भित्ति बहुलक को कम करते हैं और परासरणी अस्थिरता और कोशिका मृत्यु का कारण बनते हैं, एक क्रिया जो कवक तक ही सीमित है क्योंकि स्तनधारी कोशिकाओं में यह एंजाइम नहीं होता है (डेनिंग, 2003)। दोनों वर्गों के प्रति प्रतिरोध अपेक्षाकृत सीमित है; एकाइनोकैंडिन प्रतिरोध, जब होता है, तो मुख्य रूप से FKS जीनों में उत्परिवर्तन द्वारा संचालित होता है जो ग्लूकेन-सिंथेज़ लक्ष्य को एन्कोड करते हैं।

Clinical relevance

एम्फोटेरिसिन बी और एकाइनोकैंडिन गंभीर आक्रामक फंगल संक्रमणों के लिए संदर्भ एजेंट हैं, और कैंडिडिआसिस और अन्य गहरे माइकोसिस का अध्ययन और प्रबंधन कैसे किया जाता है, इसमें दोनों प्रमुख भूमिका निभाते हैं (पप्पस एट अल।, 2009)। एम्फोटेरिसिन बी के व्यापक स्पेक्ट्रम लेकिन उच्च विषाक्तता और एकाइनोकैंडिन की अनुकूल सुरक्षा लेकिन संकीर्ण स्पेक्ट्रम के बीच का अंतर एक आवर्ती शिक्षण बिंदु है। यह प्रविष्टि वर्गों और उनकी क्रियाविधियों का वर्णन करती है और व्यक्तिगत उपचार या खुराक निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

पॉलीएन के प्रति अधिग्रहित प्रतिरोध दुर्लभ है, जिसने दशकों के उपयोग के बावजूद एम्फोटेरिसिन बी को एक टिकाऊ एजेंट बनाए रखा है; एकाइनोकैंडिन प्रतिरोध कुल मिलाकर असामान्य बना हुआ है लेकिन इसकी सूचना दी गई है, विशेष रूप से कुछ कैंडिडा प्रजातियों में चयनात्मक दबाव में, और प्रतिरोध निगरानी के हिस्से के रूप में इसकी निगरानी की जाती है। प्रतिरोध की सापेक्ष कमी एक कारण है कि इन वर्गों को मूल्यवान आरक्षित एजेंट माना जाता है।

History

1950 के दशक के अंत में पेश किया गया एम्फोटेरिसिन बी, दशकों तक प्रणालीगत एंटीफंगल थेरेपी का मुख्य आधार था और व्यापक-स्पेक्ट्रम गतिविधि के लिए एक बेंचमार्क बना हुआ है, बाद में इसकी विषाक्तता को कम करने के लिए लिपिड फॉर्मूलेशन विकसित किए गए। एकाइनोकैंडिन इक्कीसवीं सदी के मोड़ पर पहले नए एंटीफंगल वर्ग के रूप में आए जो झिल्ली के बजाय कोशिका भित्ति को लक्षित करते थे, एक विकास जिसकी समीक्षा डेनिंग (2003) ने की थी।

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

पॉलीएन और एकाइनोकैंडिन अपने लक्ष्य में कैसे भिन्न होते हैं?

एम्फोटेरिसिन बी जैसे पॉलीएन फंगल कोशिका झिल्ली को उसके स्टेरोल, एर्गोस्टेरॉल को बांधकर और झिल्ली को बाधित करके लक्षित करते हैं। कैस्पोफंगिन जैसे एकाइनोकैंडिन बीटा-(1,3)-ग्लूकन सिंथेज़ को रोककर फंगल कोशिका भित्ति को लक्षित करते हैं। एक झिल्ली पर कार्य करता है, दूसरा भित्ति पर।

एकाइनोकैंडिन को अपेक्षाकृत अच्छी तरह से सहन करने योग्य क्यों माना जाता है?

उनका लक्ष्य एंजाइम, बीटा-(1,3)-ग्लूकन सिंथेज़, एक बहुलक बनाता है जो फंगल कोशिका भित्ति में पाया जाता है लेकिन मानव कोशिकाओं में नहीं, इसलिए दवा का मेजबान में बहुत कम प्रभाव होता है। यह कोशिका-भित्ति विशिष्टता इस वर्ग को एम्फोटेरिसिन बी की तुलना में आम तौर पर अनुकूल विषाक्तता प्रोफाइल देती है।