एंटीफंगल प्रतिरोध तंत्र

एंटीफंगल प्रतिरोध तंत्र वे आणविक रणनीतियाँ हैं जिनके द्वारा कवक उन दवाओं के संपर्क में आने पर भी जीवित रहते हैं जो उन्हें बाधित या नष्ट कर देनी चाहिए। चूंकि एंटीफंगल दवाओं का भंडार छोटा है, इसलिए प्रतिरोध के कारण किसी भी एक वर्ग का नुकसान बड़े परिणाम लाता है, और तंत्रों का एक आवर्ती समूह — परिवर्तित लक्ष्य, अधिक लक्ष्य, दवा का बहिर्वाह, और अनुकूली तनाव प्रतिक्रियाएँ — दवा वर्गों में बार-बार होता है।

Definition

एंटीफंगल प्रतिरोध एक कवक की एंटीफंगल एजेंट के प्रति कम संवेदनशीलता है जिसके प्रति वह संवेदनशील था, या संवेदनशील होने की उम्मीद की जाती थी; तंत्र आणविक और शारीरिक परिवर्तन हैं — लक्ष्य संशोधन, लक्ष्य अतिअभिव्यक्ति, दवा बहिर्वाह, मार्ग बाईपास, और अनुकूली तनाव प्रतिक्रियाएँ — जो इस कम संवेदनशीलता को उत्पन्न करते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि एंटीफंगल प्रतिरोध की प्रमुख श्रेणियों को शामिल करती है: दवा लक्ष्य का परिवर्तन, लक्ष्य का अतिअभिव्यक्ति, सक्रिय बहिर्वाह, बाईपास और तनाव-प्रतिक्रिया मार्ग, और बायोफिल्म-जुड़ी सहनशीलता, साथ ही आंतरिक और अधिग्रहित प्रतिरोध के बीच का अंतर। यह प्रतिरोध कैसे काम करता है, इसका एक संदर्भ विवरण है, न कि नैदानिक ​​मार्गदर्शन।

Core questions

• आंतरिक और अधिग्रहित प्रतिरोध में क्या अंतर है?
• एकल लक्ष्य उत्परिवर्तन एक वर्ग में दवा बंधन को कैसे कम करता है?
• एज़ोल के लिए बहिर्वाह पंप विशेष रूप से क्यों मायने रखते हैं?
• तनाव प्रतिक्रियाएँ और बायोफिल्म शास्त्रीय प्रतिरोध से भिन्न सहनशीलता कैसे उत्पन्न करते हैं?

Key concepts

• आंतरिक बनाम अधिग्रहित प्रतिरोध
• लक्ष्य परिवर्तन (ERG11/CYP51 और FKS उत्परिवर्तन)
• लक्ष्य अतिअभिव्यक्ति
• बहिर्वाह-पंप अप-रेगुलेशन (एबीसी और एमएफएस ट्रांसपोर्टर)
• बाईपास और प्रतिपूरक मार्ग
• Hsp90 और कैल्सीन्यूरिन तनाव-प्रतिक्रिया सिग्नलिंग
• बायोफिल्म-जुड़ी सहनशीलता
• बहु-दवा प्रतिरोध

Mechanisms

प्रतिरोध तंत्रों के एक आवर्ती प्रदर्शनों की सूची के माध्यम से उत्पन्न होता है जिसे कोवेन और सहयोगियों (2014) और घन्नौम और राइस (1999) द्वारा दवा वर्गों में सूचीबद्ध किया गया है। लक्ष्य परिवर्तन — एज़ोल के लिए ERG11/CYP51 में या एकिनोकैंडिन के लिए FKS जीन में बिंदु उत्परिवर्तन — दवा बंधन को कम करता है। लक्ष्य अतिअभिव्यक्ति एंजाइम की मात्रा को बढ़ाती है जिसे दवा को रोकना चाहिए। बहिर्वाह ट्रांसपोर्टरों (एटीपी-बाइंडिंग-कैसेट और मेजर-फैसिलिटेटर-सुपरफैमिली पंप) का अप-रेगुलेशन एज़ोल को कार्य करने से पहले बाहर निकाल देता है और एज़ोल प्रतिरोध का एक प्रमुख कारण है। इनके अलावा, कवक अवरुद्ध चरण को बायपास करने के लिए स्टेरोल जैवसंश्लेषण को फिर से व्यवस्थित कर सकते हैं, और चैपरोन Hsp90 और फॉस्फेटेस कैल्सीन्यूरिन पर केंद्रित तनाव-प्रतिक्रिया सर्किटरी कोशिका को दवा के तनाव से बचाती है, जिससे प्रतिरोध फेनोटाइप स्थिर होते हैं। बायोफिल्म एक अतिरिक्त, बड़े पैमाने पर गैर-आनुवंशिक सहनशीलता प्रदान करते हैं। प्रतिरोध एक प्रजाति के लिए आंतरिक हो सकता है या दवा के दबाव में अधिग्रहित हो सकता है।

Clinical relevance

एक प्रतिरोधी फेनोटाइप के पीछे के तंत्र को जानने से यह जानकारी मिलती है कि संवेदनशीलता का परीक्षण और व्याख्या कैसे की जाती है और कुछ प्रजातियों का इलाज करना कठिन क्यों होता है। बहु-दवा प्रतिरोधी जीवों का उद्भव इन तंत्रों को सार्वजनिक स्वास्थ्य प्राथमिकता बनाता है (पर्लिन एट अल।, 2017)। यह प्रविष्टि बताती है कि प्रतिरोध कैसे उत्पन्न होता है और इसका अध्ययन कैसे किया जाता है; यह किसी व्यक्तिगत रोगी में चिकित्सा के चयन का आधार नहीं है।

Epidemiology

प्रतिरोध प्रजातियों और दवा वर्गों में असमान रूप से वितरित है। एस्परगिलस फ्यूमिगेटस और कैंडिडा प्रजातियों में एज़ोल प्रतिरोध की रिपोर्ट दुनिया भर में तेजी से बढ़ रही है, और कैंडिडा ऑरिस का उद्भव — जो अक्सर कई एंटीफंगल वर्गों के प्रति प्रतिरोधी होता है और स्वास्थ्य सेवा-जुड़े संचरण में सक्षम होता है — ने कवक में बहु-दवा प्रतिरोध के बारे में चिंता बढ़ा दी है (जेफरी-स्मिथ एट अल।, 2018)।

History

1980 के दशक से एंटीफंगल उपयोग बढ़ने के साथ, प्रतिरोध ने प्रत्येक वर्ग का बारी-बारी से अनुसरण किया, और क्षेत्र विफल चिकित्सा का वर्णन करने से लेकर इसके आणविक आधार को विच्छेदित करने की ओर बढ़ा। घन्नौम और राइस (1999) द्वारा क्रॉस-क्लास संश्लेषण और कोवेन और सहयोगियों (2014) द्वारा बाद की यांत्रिक समीक्षा इस बदलाव को चिह्नित करती है, और 2010 के आसपास बहु-दवा प्रतिरोधी कैंडिडा ऑरिस की उपस्थिति ने एंटीफंगल प्रतिरोध को एक उभरते वैश्विक खतरे के रूप में फिर से परिभाषित किया।

Debates

कवक में प्रतिरोध को सहनशीलता से कैसे अलग किया जाना चाहिए?

शास्त्रीय प्रतिरोध निरोधात्मक सांद्रता में एक स्थिर वृद्धि को दर्शाता है, जबकि सहनशीलता एक उप-जनसंख्या को वास्तविक एमआईसी परिवर्तन के बिना उस सांद्रता से ऊपर जीवित रहने देती है; दोनों को अलग करना, और उनके नैदानिक ​​वजन का आकलन करना, एक सक्रिय पद्धतिगत प्रश्न है।

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

आंतरिक और अधिग्रहित एंटीफंगल प्रतिरोध में क्या अंतर है?

आंतरिक प्रतिरोध एक प्रजाति का एक प्राकृतिक गुण है जो उसे शुरू से ही एक दवा के प्रति असंवेदनशील बनाता है, चाहे पहले संपर्क हुआ हो या नहीं। अधिग्रहित प्रतिरोध पहले से संवेदनशील जीव में दवा के दबाव में चयनित आनुवंशिक परिवर्तन के माध्यम से विकसित होता है।

एज़ोल प्रतिरोध में बहिर्वाह पंप इतने महत्वपूर्ण क्यों हैं?

बहिर्वाह पंप सक्रिय रूप से दवा को कवक कोशिका से बाहर निकालते हैं इससे पहले कि वह अपने लक्ष्य एंजाइम तक पहुंच सके। इन एबीसी और मेजर-फैसिलिटेटर-सुपरफैमिली ट्रांसपोर्टरों का अप-रेगुलेशन इंट्रासेलुलर दवा सांद्रता को कम करता है और यह सबसे आम तरीकों में से एक है जिससे कवक एज़ोल के प्रति प्रतिरोधी हो जाते हैं।