एज़ोल एंटीफंगल

एज़ोल एंटीफंगल दवाओं का सबसे बड़ा और सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल किया जाने वाला वर्ग है, जिसका नाम उनकी संरचना के मूल में नाइट्रोजन युक्त पांच-सदस्यीय वलय के कारण पड़ा है। वे एर्गोस्टेरॉल, फंगल झिल्ली स्टेरोल के संश्लेषण को अवरुद्ध करके कार्य करते हैं, और इसमें सामयिक इमिडाज़ोल और प्रणालीगत ट्राइज़ोल दोनों शामिल हैं जो आधुनिक एंटीफंगल चिकित्सा का एक बड़ा हिस्सा हैं।

Definition

एज़ोल एंटीफंगल सिंथेटिक एजेंट हैं जिनमें एक एज़ोल वलय होता है जो फंगल एंजाइम लैनोस्टेरॉल 14-अल्फा-डीमिथाइलेज़ (CYP51, ERG11 द्वारा एन्कोड किया गया) को रोकता है, जिससे एर्गोस्टेरॉल जैवसंश्लेषण अवरुद्ध होता है और फंगल कोशिका झिल्ली बाधित होती है; इन्हें इमिडाज़ोल (दो वलय नाइट्रोजन) और ट्राइज़ोल (तीन) में उपविभाजित किया जाता है।

Scope

यह प्रविष्टि उस रसायन विज्ञान को शामिल करती है जो वर्ग को परिभाषित करता है (इमिडाज़ोल बनाम ट्राइज़ोल), एर्गोस्टेरॉल-संश्लेषण अवरोध की साझा क्रियाविधि, प्रणालीगत ट्राइज़ोल का व्यापक स्पेक्ट्रम, और वे प्रमुख मार्ग जिनके द्वारा कवक एज़ोल-प्रतिरोधी बन जाते हैं। यह वर्ग का एक संदर्भ विवरण है और उपचार संबंधी मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• एर्गोस्टेरॉल मार्ग में एक एंजाइम को बाधित करने से कवक को कैसे नुकसान होता है?
• स्पेक्ट्रम और उपयोग में इमिडाज़ोल ट्राइज़ोल से कैसे भिन्न हैं?
• कवक किन क्रियाविधियों से एज़ोल प्रतिरोध प्राप्त करते हैं?
• ट्राइज़ोल के साथ दवा अंतःक्रियाएं एक आवर्ती विषय क्यों हैं?

Key concepts

• लैनोस्टेरॉल 14-अल्फा-डीमिथाइलेज़ (CYP51 / ERG11) अवरोध
• एर्गोस्टेरॉल की कमी और विषाक्त स्टेरोल का संचय
• इमिडाज़ोल बनाम ट्राइज़ोल
• यीस्ट के खिलाफ फंगिस्टैटिक गतिविधि
• ERG11 उत्परिवर्तन और अति-अभिव्यक्ति
• इफ्लक्स-पंप-मध्यस्थता प्रतिरोध
• साइटोक्रोम-P450 दवा अंतःक्रियाएं

Mechanisms

एज़ोल लैनोस्टेरॉल 14-अल्फा-डीमिथाइलेज़ (CYP51) के हीम आयरन को बांधते हैं, वह एंजाइम जो एर्गोस्टेरॉल के मार्ग में लैनोस्टेरॉल को डीमिथाइलेट करता है। इसे बाधित करने से एर्गोस्टेरॉल की कमी होती है और असामान्य, विषाक्त मिथाइलेटेड स्टेरोल का संचय होता है, जिससे फंगल झिल्ली अस्थिर हो जाती है; अधिकांश यीस्ट के खिलाफ इसका प्रभाव फंगिस्टैटिक होता है। ट्राइज़ोल (फ्लुकोनाज़ोल, इट्राकोनाज़ोल, वोरिकोनाज़ोल, पोसाकोनाज़ोल, इसावुकोनाज़ोल) पुराने इमिडाज़ोल की तुलना में मानव एंजाइम की तुलना में फंगल एंजाइम के लिए अधिक चयनात्मक होते हैं, जो उनके प्रणालीगत उपयोग को व्यापक बनाता है। प्रतिरोध मुख्य रूप से ERG11 में बिंदु उत्परिवर्तन के माध्यम से उत्पन्न होता है जो दवा बंधन को कम करता है, ERG11 का अति-अभिव्यक्ति, और इफ्लक्स ट्रांसपोर्टर का अप-रेगुलेशन जो दवा को बाहर पंप करते हैं, जैसा कि शीहान और सहयोगियों (1999) और घन्नौम और राइस (1999) द्वारा विस्तृत किया गया है।

Clinical relevance

ट्राइज़ोल कैंडिडिआसिस और एस्परगिलोसिस के प्रबंधन में केंद्रीय एजेंट हैं, और एज़ोल संवेदनशीलता फंगल संक्रमणों की व्याख्या में एक नियमित विचार है (पैटर्सन एट अल।, 2016)। साइटोक्रोम-P450 प्रणाली के साथ उनकी अंतःक्रियाएं भी उन्हें औषध विज्ञान में एक लगातार विषय बनाती हैं। यह प्रविष्टि बताती है कि वर्ग कैसे काम करता है और प्रतिरोध कैसे उभरता है; यह किसी व्यक्ति में चिकित्सा के चयन या खुराक का आधार नहीं है।

Epidemiology

एज़ोल प्रतिरोध एक बढ़ती हुई समस्या है। एस्परगिलस फ्यूमिगेटस में अधिग्रहित एज़ोल प्रतिरोध — आंशिक रूप से कृषि एज़ोल फफूंदनाशकों के पर्यावरणीय संपर्क से प्रेरित — कई देशों में सूचित किया गया है और आक्रामक एस्परगिलोसिस के उपचार को जटिल बनाता है (लेस्ट्रेड एट अल।, 2019)। एज़ोल-प्रतिरोधी और आंतरिक रूप से कम संवेदनशील कैंडिडा प्रजातियां भी इसी तरह एक बढ़ती हुई नैदानिक चुनौती हैं।

History

इमिडाज़ोल 1960 के दशक के अंत और 1970 के दशक में मुख्य रूप से सामयिक एजेंटों के रूप में उभरे, और 1980 के दशक के अंत में प्रणालीगत ट्राइज़ोल फ्लुकोनाज़ोल की शुरुआत ने मौखिक रूप से उपलब्ध, अपेक्षाकृत सुरक्षित दवा प्रदान करके एंटीफंगल चिकित्सा को बदल दिया। क्रमिक ट्राइज़ोल ने मोल्ड्स तक स्पेक्ट्रम को व्यापक बनाया, और शीहान, हिचकॉक और सिबली (1999) द्वारा वर्ग की क्रियाविधि और औषध विज्ञान के समेकन ने इसके तेजी से परिपक्वता को संक्षेप में प्रस्तुत किया।

Debates

पर्यावरणीय फफूंदनाशक का उपयोग नैदानिक एज़ोल प्रतिरोध को कितना बढ़ाता है?

एज़ोल-प्रतिरोधी एस्परगिलस फ्यूमिगेटस उपचारित रोगियों और कृषि एज़ोल फफूंदनाशकों के संपर्क के माध्यम से पर्यावरण दोनों में उत्पन्न हो सकता है; इस पर्यावरणीय मार्ग का सापेक्ष योगदान, और इसे प्रबंधन को कैसे आकार देना चाहिए, एक सक्रिय प्रश्न है।

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

इमिडाज़ोल और ट्राइज़ोल में क्या अंतर है?

दोनों एज़ोल हैं, लेकिन इमिडाज़ोल में एज़ोल वलय में दो नाइट्रोजन परमाणु होते हैं और ट्राइज़ोल में तीन होते हैं। ट्राइज़ोल आमतौर पर फंगल लक्ष्य एंजाइम के लिए अधिक चयनात्मक होते हैं और वर्ग के मुख्य प्रणालीगत रूप से उपयोग किए जाने वाले सदस्य हैं, जबकि कई इमिडाज़ोल का उपयोग सामयिक रूप से किया जाता है।

क्या एज़ोल फंगिसाइडल या फंगिस्टैटिक हैं?

अधिकांश यीस्ट के खिलाफ एज़ोल फंगिस्टैटिक होते हैं — वे जीव को तेजी से मारने के बजाय वृद्धि को रोकते हैं — यही एक कारण है कि लंबे समय तक उपयोग के दौरान प्रतिरोध और दृढ़ता विकसित हो सकती है।