एंटीफंगल वर्ग और क्रियाविधि

एंटीफंगल दवाओं को कवक कोशिका में उनके आणविक लक्ष्य द्वारा परिभाषित वर्गों के एक छोटे समूह में वर्गीकृत किया जाता है। चूंकि कवक यूकेरियोट्स (eukaryotes) हैं, इसलिए उपयोग योग्य लक्ष्य कम हैं: कोशिका-झिल्ली स्टेरोल एर्गोस्टेरॉल (ergosterol) और उसका जैवसंश्लेषण, कोशिका भित्ति, और न्यूक्लिक-एसिड संश्लेषण। प्रमुख प्रणालीगत वर्ग—पॉलीएन्स (polyenes), एज़ोल्स (azoles), इचिनोकैंडिन्स (echinocandins), और पाइरीमिडीन एनालॉग फ्लुसाइटोसिन (flucytosine)—इनमें से प्रत्येक लक्ष्य से संबंधित है।

Definition

एंटीफंगल वर्ग एंटीफंगल एजेंटों की श्रेणियां हैं जिन्हें साझा आणविक क्रियाविधि द्वारा समूहित किया जाता है: पॉलीएन्स एर्गोस्टेरॉल को बांधते हैं, एज़ोल्स एर्गोस्टेरॉल संश्लेषण को रोकते हैं, इचिनोकैंडिन्स कोशिका-भित्ति ग्लूकेन (glucan) संश्लेषण को रोकते हैं, और फ्लुसाइटोसिन कवक न्यूक्लिक-एसिड संश्लेषण को बाधित करता है।

Scope

यह विषय प्रणालीगत और गंभीर संक्रमणों के लिए उपयोग किए जाने वाले प्रमुख एंटीफंगल वर्गों और कवक कोशिका पर प्रत्येक की क्रियाविधि को शामिल करता है। यह बताता है कि लक्ष्य समूह संकीर्ण क्यों है और क्रियाविधि स्पेक्ट्रम (spectrum) और विषाक्तता से कैसे संबंधित है। यह खुराक, उपचार-विधि का चयन, या व्यक्तिगत उपचार प्रदान नहीं करता है; ये नैदानिक निर्णय हैं जो इस संदर्भ प्रविष्टि के दायरे से बाहर हैं।

Core questions

• प्रत्येक प्रमुख एंटीफंगल वर्ग को कौन सा आणविक लक्ष्य परिभाषित करता है?
• एर्गोस्टेरॉल इतना केंद्रीय एंटीफंगल लक्ष्य क्यों है?
• किसी एजेंट की क्रियाविधि इस बात से कैसे संबंधित है कि वह फंगीस्टैटिक (fungistatic) है या फंगीसाइडल (fungicidal)?

Key concepts

• कवक-झिल्ली स्टेरोल के रूप में एर्गोस्टेरॉल
• झिल्ली एर्गोस्टेरॉल को बांधने वाले पॉलीएन्स
• लैनोस्टेरॉल 14-अल्फा-डेमिथाइलेज़ (Erg11/Cyp51) का एज़ोल अवरोध
• बीटा-1,3-ग्लूकेन सिंथेज़ का इचिनोकैंडिन अवरोध
• फ्लुसाइटोसिन और कवक न्यूक्लिक-एसिड संश्लेषण
• फंगीस्टैटिक बनाम फंगीसाइडल गतिविधि
• यीस्ट और मोल्ड्स में स्पेक्ट्रम अंतर

Mechanisms

एम्फोटेरिसिन बी (amphotericin B) जैसे पॉलीएन्स कवक कोशिका झिल्ली में एर्गोस्टेरॉल को बांधते हैं, छिद्र बनाते हैं या अन्यथा झिल्ली की अखंडता को बाधित करते हैं और कोशिका सामग्री के रिसाव का कारण बनते हैं। एज़ोल्स साइटोक्रोम P450 एंजाइम लैनोस्टेरॉल 14-अल्फा-डेमिथाइलेज़ (lanosterol 14-alpha-demethylase) (Erg11/Cyp51) को रोकते हैं, जिससे एर्गोस्टेरॉल जैवसंश्लेषण अवरुद्ध हो जाता है ताकि झिल्ली में असामान्य स्टेरोल जमा हो जाएं और सामान्य कार्य खो जाए। इचिनोकैंडिन्स बीटा-1,3-ग्लूकेन सिंथेज़ (beta-1,3-glucan synthase) को रोकते हैं, जिससे कवक कोशिका भित्ति का एक संरचनात्मक पॉलीसेकेराइड (polysaccharide) कम हो जाता है और वह कमजोर हो जाती है। फ्लुसाइटोसिन को कवक कोशिका के भीतर ग्रहण किया जाता है और ऐसे मेटाबोलाइट्स (metabolites) में परिवर्तित किया जाता है जो डीएनए (DNA) और आरएनए (RNA) संश्लेषण में हस्तक्षेप करते हैं। चूंकि प्रत्येक वर्ग एक विशिष्ट संरचना को लक्षित करता है, इसलिए वर्ग स्पेक्ट्रम में, क्या वे मुख्य रूप से स्थिर (static) या नाशक (cidal) हैं, और उनकी विशिष्ट विषाक्तताओं में भिन्न होते हैं।

Clinical relevance

प्रत्येक वर्ग के लक्ष्य को जानने से स्पेक्ट्रम (उदाहरण के लिए, इचिनोकैंडिन्स कुछ मोल्डों के खिलाफ निष्क्रिय क्यों हैं) और विषाक्तता में देखे गए अंतरों की व्याख्या होती है, और एंटीफंगल परीक्षणों और प्रबंधन चर्चाओं के महत्वपूर्ण पठन को रेखांकित करता है। यह प्रविष्टि शैक्षिक संदर्भ के लिए क्रियाविधियों और वर्ग गुणों का वर्णन करती है और किसी भी व्यक्ति के लिए उपचार का चयन या खुराक निर्धारित करने के लिए एक मार्गदर्शिका नहीं है।

Epidemiology

आक्रामक कवक संक्रमण, विशेष रूप से आक्रामक कैंडिडिआसिस (candidiasis) और एस्परगिलोसिस (aspergillosis), प्रतिरक्षा-समझौता वाले और गंभीर रूप से बीमार रोगियों में रुग्णता और मृत्यु दर के महत्वपूर्ण कारण हैं, और एंटीफंगल वर्गों की सीमित संख्या प्रतिरोध या असहिष्णुता उत्पन्न होने पर उपचार विकल्पों को बाधित करती है।

History

1950 के दशक के अंत में पेश किया गया एम्फोटेरिसिन बी, अपनी विषाक्तता के बावजूद लंबे समय तक प्रणालीगत एंटीफंगल थेरेपी का आधार रहा। एज़ोल्स ने 1980 के दशक से मौखिक और कम-विषाक्त विकल्पों का विस्तार किया, और इचिनोकैंडिन्स ने सदी के मोड़ के आसपास एक कोशिका-भित्ति-लक्ष्यीकरण वर्ग जोड़ा, जिससे प्रणालीगत एंटीफंगल थेरेपी के तीन यांत्रिक रूप से विशिष्ट स्तंभ बन गए।

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

इतने सारे एंटीफंगल एर्गोस्टेरॉल को क्यों लक्षित करते हैं?

एर्गोस्टेरॉल कवक झिल्ली का प्रमुख स्टेरोल है और मानव कोशिकाओं में इसका कोई सटीक प्रतिरूप नहीं है (जो कोलेस्ट्रॉल का उपयोग करते हैं), इसलिए इसे बांधना या इसके संश्लेषण को अवरुद्ध करना चयनात्मक विषाक्तता का एक माप प्रदान करता है जिसे एक यूकेरियोटिक रोगज़नक़ में कहीं और प्राप्त करना मुश्किल है।

इचिनोकैंडिन्स किस चीज़ को लक्षित करते हैं जो अन्य वर्ग नहीं करते हैं?

इचिनोकैंडिन्स बीटा-1,3-ग्लूकेन के संश्लेषण को रोकते हैं, जो कवक कोशिका भित्ति का एक संरचनात्मक घटक है जो मानव कोशिकाओं में अनुपस्थित है, जिससे कोशिका भित्ति इस वर्ग का विशिष्ट लक्ष्य बन जाती है।