एंटीफंगल प्रतिरोध तंत्र

एंटीफंगल प्रतिरोध तंत्र वे आणविक और कोशिकीय रणनीतियाँ हैं जिनके द्वारा कवक एंटीफंगल दवाओं की गतिविधि से बचते हैं। क्योंकि प्रमुख एंटीफंगल वर्ग संरक्षित लक्ष्यों के एक छोटे समूह पर कार्य करते हैं - एर्गोस्टेरॉल और इसका जैवसंश्लेषण, कवक कोशिका-भित्ति ग्लूकेन सिंथेज़, और न्यूक्लिक-एसिड संश्लेषण - प्रतिरोध आमतौर पर उन लक्ष्यों को बदलकर, उनके उत्पादन को बढ़ाकर, या दवा को कोशिका से बाहर निकालकर उत्पन्न होता है।

Definition

एंटीफंगल प्रतिरोध तंत्र वंशानुगत या अनुकूली परिवर्तन हैं - जिसमें लक्ष्य-एंजाइम उत्परिवर्तन, लक्ष्य अतिअभिव्यक्ति, दवा बहिर्वाह, और बायोफिल्म-जुड़ी सहिष्णुता शामिल हैं - जो एंटीफंगल एजेंटों के प्रति कवक की संवेदनशीलता को कम करते हैं।

Scope

यह विषय एंटीफंगल प्रतिरोध के प्रमुख जैव रासायनिक और आनुवंशिक मार्गों की व्याख्या करता है, जिसे दवा वर्ग के अनुसार व्यवस्थित किया गया है, और वे सीमित एंटीफंगल शस्त्रागार से कैसे संबंधित हैं। यह एक तंत्र-केंद्रित सूक्ष्मजीव विज्ञान संदर्भ है। माइकोलॉजी उपक्षेत्र के भीतर एंटीफंगल प्रतिरोध तंत्र पर एक अलग रूप से लिखित नोड को पड़ोसी के रूप में क्रॉस-लिंक किया गया है; यह प्रविष्टि एंटीमाइक्रोबियल-प्रतिरोध क्षेत्र के भीतर समान तंत्रों को फ्रेम करती है।

Core questions

• प्रत्येक प्रमुख एंटीफंगल वर्ग प्रतिरोध के अधीन कैसे हो जाता है?
• लक्ष्य परिवर्तन, लक्ष्य अतिअभिव्यक्ति और बहिर्वाह दवा वर्गों में विषयों के रूप में क्यों दोहराए जाते हैं?
• कवक में प्रतिरोध, सहिष्णुता और दृढ़ता के बीच क्या अंतर है?

Key concepts

• ERG11/Cyp51 लक्ष्य उत्परिवर्तन और अतिअभिव्यक्ति (एज़ोल्स)
• दवा बहिर्वाह पंप (ABC और MFS ट्रांसपोर्टर)
• FKS जीन उत्परिवर्तन (इचिनोकैंडिन्स)
• कम एर्गोस्टेरॉल सामग्री (पॉलीएन्स)
• फ्लुसाइटोसिन सक्रियण या ग्रहण का नुकसान
• बायोफिल्म-जुड़ी सहिष्णुता
• क्रॉस-प्रतिरोध और बहु-दवा प्रतिरोध
• प्रतिरोध का पर्यावरणीय चयन

Mechanisms

एज़ोल्स के लिए, प्रतिरोध मुख्य रूप से ERG11 (लक्ष्य लैनोस्टेरॉल 14-अल्फा-डेमिथाइलेज़, Cyp51 को एन्कोड करता है) में बिंदु उत्परिवर्तन और अतिअभिव्यक्ति के माध्यम से उत्पन्न होता है, साथ ही ABC और MFS इफ्लक्स ट्रांसपोर्टरों के अपरेगुलेशन के साथ जो इंट्रासेलुलर दवा के स्तर को कम करते हैं (पर्लिन 2017)। इचिनोकैंडिन्स के लिए, प्रतिरोध FKS1/FKS2 जीनों में उत्परिवर्तन द्वारा संचालित होता है जो बीटा-1,3-ग्लूकेन-सिंथेज़ लक्ष्य को एन्कोड करते हैं। पॉलीएन प्रतिरोध अपेक्षाकृत दुर्लभ है और झिल्ली में कम या परिवर्तित एर्गोस्टेरॉल, पॉलीएन-बाध्यकारी स्टेरोल से जुड़ा है। फ्लुसाइटोसिन प्रतिरोध उन एंजाइमों के नुकसान के बाद होता है जो दवा को लेते या सक्रिय करते हैं। बायोफिल्म इन आनुवंशिक परिवर्तनों से स्वतंत्र फेनोटाइपिक सहिष्णुता की एक परत जोड़ते हैं। एस्परगिलस फ्यूमिगेटस में, पर्यावरणीय एज़ोल एक्सपोजर से जुड़े विशिष्ट Cyp51A उत्परिवर्तन यह दर्शाते हैं कि क्लिनिक के बाहर का चयन नैदानिक प्रतिरोध को कैसे आकार दे सकता है (वेरवेइज 2016; फिशर 2018)।

Clinical relevance

प्रतिरोध तंत्र को समझना संवेदनशीलता परीक्षण, निगरानी और उपचार दिशानिर्देशों की व्याख्या को रेखांकित करता है, क्योंकि मौजूद तंत्र यह निर्धारित करता है कि कौन से दवा वर्ग सक्रिय रहते हैं (पैटर्सन 2016; पर्लिन 2017)। यह प्रविष्टि संदर्भ के लिए उन तंत्रों की व्याख्या करती है; यह खुराक या व्यक्तिगत उपचार सलाह प्रदान नहीं करती है।

Epidemiology

इन तंत्रों का नैदानिक प्रभाव एज़ोल-प्रतिरोधी एस्परगिलस फ्यूमिगेटस और कैंडिडा प्रजातियों के बीच इचिनोकैंडिन और एज़ोल प्रतिरोध में सबसे अधिक दिखाई देता है, जिसमें पर्यावरणीय एज़ोल एक्सपोजर को प्रतिरोधी मोल्ड संक्रमण के चालक के रूप में मान्यता दी गई है (फिशर 2018; वेरवेइज 2016)। एंटीफंगल वर्गों की संकीर्ण पाइपलाइन प्रत्येक प्रतिरोध तंत्र को असमान रूप से परिणामी बनाती है (रोमर 2014)।

History

जैसे-जैसे ट्राईज़ोल्स और बाद में इचिनोकैंडिन्स नैदानिक उपयोग में आए, प्रत्येक वर्ग के प्रतिरोध का आणविक आधार उत्तरोत्तर परिभाषित किया गया - एज़ोल्स के लिए लक्ष्य उत्परिवर्तन और बहिर्वाह, इचिनोकैंडिन्स के लिए FKS उत्परिवर्तन - और एस्परगिलस फ्यूमिगेटस में पर्यावरणीय रूप से चयनित एज़ोल प्रतिरोध की खोज ने एंटीफंगल प्रतिरोध को एक वन हेल्थ समस्या के रूप में फिर से परिभाषित किया (वेरवेइज 2016; फिशर 2018)।

Debates

क्या पर्यावरणीय एज़ोल का उपयोग चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण प्रतिरोध तंत्र का चयन करता है?

एस्परगिलस फ्यूमिगेटस में Cyp51A-मध्यस्थ एज़ोल प्रतिरोध को कृषि एज़ोल फफूंदनाशकों से जोड़ा गया है, जिससे इस बात पर बहस छिड़ गई है कि चिकित्सा के दौरान इन-होस्ट चयन के विपरीत, पर्यावरणीय चयन नैदानिक प्रतिरोध के लिए कितना जिम्मेदार है।

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

कवक में एज़ोल प्रतिरोध का सबसे आम तंत्र क्या है?

एज़ोल्स के प्रति प्रतिरोध आमतौर पर लक्ष्य एंजाइम ERG11/Cyp51 में उत्परिवर्तन और अतिअभिव्यक्ति के साथ-साथ बढ़े हुए दवा बहिर्वाह के कारण होता है, जो मिलकर यह कम कर देता है कि दवा एर्गोस्टेरॉल संश्लेषण को कितनी प्रभावी ढंग से रोकती है।

यह नोड समान नाम वाले माइकोलॉजी नोड से कैसे भिन्न है?

एंटीफंगल प्रतिरोध तंत्र पर एक अलग नोड माइकोलॉजी उपक्षेत्र के अंतर्गत आता है; यह नोड समान तंत्रों को कवर करता है लेकिन एंटीमाइक्रोबियल-प्रतिरोध क्षेत्र में रखा गया है और इसे दोहराने के बजाय पड़ोसी के रूप में इससे क्रॉस-लिंक किया गया है।