दवा चयापचय और जैव-रूपांतरण

दवा चयापचय, या जैव-रूपांतरण, एक दवा का अन्य रासायनिक प्रजातियों में एंजाइमी रूपांतरण है - आमतौर पर अधिक पानी में घुलनशील मेटाबोलाइट्स जो अधिक आसानी से उत्सर्जित होते हैं। यह कई दवाओं की क्रिया को समाप्त करने का शरीर का प्रमुख साधन है, और यह बहुत अधिक फार्माकोकाइनेटिक परिवर्तनशीलता और कई दवा-दवा अंतःक्रियाओं का स्रोत भी है।

Definition

दवा चयापचय (जैव-रूपांतरण) एक दवा का एंजाइम-उत्प्रेरित रासायनिक संशोधन है, जो आमतौर पर इसे अधिक ध्रुवीय मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित करता है; चरण I प्रतिक्रियाएं कार्यात्मक समूहों को पेश करती हैं या उजागर करती हैं (मुख्य रूप से ऑक्सीकरण द्वारा), और चरण II प्रतिक्रियाएं दवा या इसके चरण I उत्पाद को एक अंतर्जात अणु के साथ संयुग्मित करती हैं।

Scope

यह प्रविष्टि जैव-रूपांतरण की चरण I और चरण II प्रतिक्रियाओं, साइटोक्रोम P450 एंजाइम प्रणाली, सक्रिय और प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स के निर्माण, ज़ेनोबायोटिक रिसेप्टर्स द्वारा चयापचय एंजाइमों के विनियमन, और चयापचय दवा अंतःक्रियाओं के आधार को शामिल करती है। यह एक वैचारिक संदर्भ है और खुराक संबंधी कोई मार्गदर्शन नहीं देता है।

Core questions

• कौन से एंजाइम जैव-रूपांतरण करते हैं, और चरण I और चरण II प्रतिक्रियाएं कैसे भिन्न होती हैं?
• चयापचय दवाओं को अधिक आसानी से उत्सर्जित होने वाली, और कभी-कभी अधिक या कम सक्रिय, प्रजातियों में कैसे परिवर्तित करता है?
• साइटोक्रोम P450 एंजाइम कई दवा-दवा अंतःक्रियाओं का आधार कैसे बनते हैं?
• दवा-चयापचय एंजाइमों की अभिव्यक्ति को क्या नियंत्रित करता है?

Key concepts

• चरण I (ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस)
• चरण II (संयुग्मन: ग्लूकोरोनाइडेशन, सल्फेशन, एसिटिलेशन)
• साइटोक्रोम P450 (CYP) एंजाइम परिवार
• सक्रिय और प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स
• प्रोड्राग सक्रियण
• एंजाइम प्रेरण और निषेध
• फर्स्ट-पास (प्रीसिस्टेमिक) चयापचय
• चयापचय में फार्माकोजेनेटिक भिन्नता

Key theories

जैव-रूपांतरण का चरण I / चरण II ढांचा

चयापचय को कार्यात्मक प्रतिक्रियाओं (चरण I, मुख्य रूप से साइटोक्रोम P450-मध्यस्थ ऑक्सीकरण) में व्यवस्थित करता है जो प्रतिक्रियाशील समूहों को पेश करती हैं या उजागर करती हैं, और संयुग्मन प्रतिक्रियाओं (चरण II) में जो अत्यधिक पानी में घुलनशील, आसानी से उत्सर्जित उत्पादों को प्राप्त करने के लिए ध्रुवीय अंतर्जात मोइटीज को जोड़ती हैं।

चयापचय एंजाइमों का ज़ेनोबायोटिक-रिसेप्टर विनियमन

लिगैंड-सक्रिय परमाणु रिसेप्टर्स (जैसे PXR और CAR) दवाओं और अन्य ज़ेनोबायोटिक्स को महसूस करते हैं और उन एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों को प्रेरित करते हैं जो उनका निपटान करते हैं, एंजाइम प्रेरण और अनुकूली चयापचय प्रतिक्रियाओं के लिए एक आणविक आधार प्रदान करते हैं।

Mechanisms

जैव-रूपांतरण सामान्यतः दो समन्वित चरणों में आगे बढ़ता है। चरण I प्रतिक्रियाएं - सबसे महत्वपूर्ण रूप से साइटोक्रोम P450 (CYP) सुपरफैमिली द्वारा उत्प्रेरित ऑक्सीकरण - ध्रुवीय कार्यात्मक समूहों को पेश करती हैं या उजागर करती हैं; फिर चरण II प्रतिक्रियाएं दवा या इसके चरण I मेटाबोलाइट को ग्लूकोरोनाइड एसिड, सल्फेट, ग्लूटाथियोन, या अन्य अंतर्जात अणुओं के साथ संयुग्मित करती हैं ताकि अत्यधिक पानी में घुलनशील उत्पाद उत्पन्न हो सकें जो उत्सर्जन के लिए उपयुक्त हों। चयापचय आमतौर पर एक दवा को निष्क्रिय कर देता है, लेकिन यह सक्रिय मेटाबोलाइट्स भी उत्पन्न कर सकता है या एक प्रोड्राग को सक्रिय कर सकता है, और कभी-कभी रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स उत्पन्न करता है जो विषाक्तता में शामिल होते हैं। क्योंकि व्यक्तिगत CYP एंजाइम कई सब्सट्रेट्स को संभालते हैं, एक दवा दूसरे के चयापचय को बाधित या प्रेरित कर सकती है, जिससे दवा-दवा अंतःक्रियाएं उत्पन्न होती हैं; PXR और CAR जैसे ज़ेनोबायोटिक-संवेदन परमाणु रिसेप्टर्स प्रासंगिक एंजाइमों को विनियमित करके प्रेरण की मध्यस्थता करते हैं।

Clinical relevance

चयापचय एक प्रमुख निर्धारक है कि एक दवा कितने समय तक और कितनी तीव्रता से कार्य करती है और दवा-दवा अंतःक्रियाओं और अंतर-व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता का एक प्रमुख स्रोत है, जो दवा के संपर्क की व्याख्या के लिए केंद्रीय है। यह प्रविष्टि एक यांत्रिक संदर्भ है और व्यक्तिगत उपचार या खुराक संबंधी सलाह प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

साइटोक्रोम P450 ढांचा और जांच सब्सट्रेट्स और अवरोधकों का उपयोग दवा विकास के दौरान चयापचय दवा-दवा अंतःक्रियाओं का आकलन करने पर नियामक मार्गदर्शन को रेखांकित करता है, और चरण I / चरण II योजना फार्माकोलॉजी और नैदानिक-फार्माकोकाइनेटिक्स ग्रंथों में संहिताबद्ध है।

History

बीसवीं शताब्दी के दौरान जैव-रूपांतरण का व्यवस्थित अध्ययन बढ़ा क्योंकि ऑक्सीडेटिव, रिडक्टिव और संयुग्मित प्रतिक्रियाओं को सूचीबद्ध किया गया और चरण I और चरण II योजना में व्यवस्थित किया गया। एक बहुमुखी ऑक्सीकरण एंजाइम प्रणाली के रूप में साइटोक्रोम P450 की खोज और लक्षण वर्णन ने इस क्षेत्र को बदल दिया, जिससे दवा ऑक्सीकरण की व्यापकता और कई अंतःक्रियाओं का आधार दोनों की व्याख्या हुई। ज़ेनोबायोटिक-संवेदन परमाणु रिसेप्टर्स की बाद की पहचान ने स्पष्ट किया कि दवाओं के संपर्क में आने से उन्हें चयापचय करने वाले एंजाइम कैसे प्रेरित होते हैं।

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

चरण I और चरण II चयापचय में क्या अंतर है?

चरण I प्रतिक्रियाएं (मुख्य रूप से साइटोक्रोम P450 ऑक्सीकरण) प्रतिक्रियाशील कार्यात्मक समूहों को पेश करती हैं या उजागर करती हैं, जबकि चरण II प्रतिक्रियाएं दवा या इसके चरण I उत्पाद को एक ध्रुवीय अंतर्जात अणु के साथ संयुग्मित करती हैं ताकि इसे पानी में घुलनशील और आसानी से उत्सर्जित किया जा सके।

क्या चयापचय हमेशा एक दवा को निष्क्रिय कर देता है?

नहीं। चयापचय आमतौर पर एक दवा को निष्क्रिय कर देता है, लेकिन यह औषधीय रूप से सक्रिय मेटाबोलाइट्स भी उत्पन्न कर सकता है, एक निष्क्रिय प्रोड्राग को सक्रिय कर सकता है, या कभी-कभी विषाक्तता से जुड़े प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स उत्पन्न कर सकता है।