चयापचय और जैव-रूपांतरण

दवा चयापचय, या जैव-रूपांतरण, एक दवा का अन्य रासायनिक प्रजातियों में एंजाइमी रूपांतरण है — आमतौर पर अधिक जल-घुलनशील मेटाबोलाइट्स में, जो अधिक आसानी से उत्सर्जित होते हैं। इसे पारंपरिक रूप से चरण I अभिक्रियाओं में विभाजित किया जाता है, जो कार्यात्मक समूहों को प्रस्तुत या उजागर करती हैं, और चरण II अभिक्रियाओं में, जो दवा या उसके चरण I उत्पाद को एक अंतर्जात अणु से जोड़ती हैं।

Definition

जैव-रूपांतरण शरीर के भीतर एक दवा का एंजाइम-उत्प्रेरित रासायनिक संशोधन है, जो आमतौर पर लिपोफिलिक यौगिकों को अधिक ध्रुवीय मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित करता है जिन्हें समाप्त किया जा सकता है; इसमें चरण I (ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस) और चरण II (संयुग्मन) अभिक्रियाएं शामिल हैं।

Scope

यह विषय दवाओं के एंजाइमी रूपांतरण, चरण I और चरण II अभिक्रिया परिवारों, यकृत चयापचय में साइटोक्रोम P450 प्रणाली की केंद्रीय भूमिका, और निकासी और दवा पारस्परिक क्रियाओं के लिए चयापचय के परिणामों को शामिल करता है। यह चयापचय को निपटान के एक निर्धारक के रूप में मानता है; यह शैक्षिक है और कोई व्यक्तिगत खुराक सलाह नहीं देता है।

Core questions

• कौन से एंजाइम सिस्टम प्रमुख चरण I और चरण II अभिक्रियाएं करते हैं?
• साइटोक्रोम P450 गतिविधि कई दवाओं की चयापचय निकासी को कैसे नियंत्रित करती है?
• चयापचय आमतौर पर एक यौगिक की जल घुलनशीलता को क्यों बढ़ाता है और उत्सर्जन में सहायता करता है?
• एंजाइम प्रेरण और निषेध चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक दवा पारस्परिक क्रियाएं कैसे उत्पन्न करते हैं?

Key concepts

• चरण I अभिक्रियाएं (ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस)
• चरण II अभिक्रियाएं (संयुग्मन)
• साइटोक्रोम P450 (CYP) एंजाइम प्रणाली
• यकृत चयापचय और प्रथम-पास प्रभाव
• एंजाइम प्रेरण और निषेध
• सक्रिय और प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स
• प्रोड्रग सक्रियण
• चयापचय दवा-दवा पारस्परिक क्रियाएं

Mechanisms

अधिकांश दवा चयापचय यकृत एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित होता है। चरण I अभिक्रियाएं — मुख्य रूप से साइटोक्रोम P450 सुपरफैमिली द्वारा किए गए ऑक्सीकरण — ध्रुवीय कार्यात्मक समूहों को प्रस्तुत या अनावृत करती हैं, जबकि चरण II अभिक्रियाएं दवा या उसके मेटाबोलाइट को ग्लूकोरोनाइड एसिड या सल्फेट जैसे समूहों से जोड़ती हैं, जिससे उत्सर्जन के लिए जल घुलनशीलता और बढ़ जाती है (गुएंगरिच, 2001)। इन एंजाइमों की क्षमता, यकृत रक्त प्रवाह के साथ मिलकर, एक दवा की यकृत निकासी निर्धारित करती है: उच्च-निष्कर्षण दवाओं के लिए निकासी प्रवाह-सीमित होती है, जबकि कम-निष्कर्षण दवाओं के लिए यह एंजाइम गतिविधि और प्रोटीन बंधन द्वारा नियंत्रित होती है (विल्किंसन और शैंड, 1975)। क्योंकि P450 एंजाइम सह-प्रशासित यौगिकों द्वारा प्रेरित या बाधित हो सकते हैं, चयापचय दवा-दवा पारस्परिक क्रियाओं का एक प्रमुख स्थल है, और ऐसी पारस्परिक क्रियाओं का अग्रिम रूप से अनुमान लगाने के लिए इन विट्रो डेटा का उपयोग किया जाता है (वीनकर्स और हीथ, 2005)। चयापचय हमेशा निष्क्रिय नहीं होता है: कुछ मेटाबोलाइट्स औषधीय रूप से सक्रिय होते हैं, और प्रोड्रग सक्रियण के लिए चयापचय पर निर्भर करते हैं।

Clinical relevance

चयापचय क्षमता, एंजाइम प्रेरण और निषेध, और चयापचय एंजाइमों में आनुवंशिक भिन्नता व्यक्तियों के बीच दवा के संपर्क में अधिकांश परिवर्तनशीलता की व्याख्या करती है और कई दवा-दवा पारस्परिक क्रियाओं को रेखांकित करती है। यह प्रविष्टि पारस्परिक क्रिया और परिवर्तनशीलता को समझने के लिए पृष्ठभूमि के रूप में उन तंत्रों का वर्णन करती है; यह किसी भी रोगी के लिए खुराक या पारस्परिक क्रिया-प्रबंधन निर्देश प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

दवा-दवा पारस्परिक क्रिया मूल्यांकन पर नियामक मार्गदर्शन साइटोक्रोम P450 ढांचे और इन विट्रो एंजाइम डेटा से इन विवो पारस्परिक क्रियाओं को प्रोजेक्ट करने के सिद्धांत पर आधारित है (वीनकर्स और हीथ, 2005)। अभिक्रिया रसायन विज्ञान और यकृत निकासी का शारीरिक मॉडल व्यापक समीक्षाओं (गुएंगरिच, 2001; विल्किंसन और शैंड, 1975) और मानक ग्रंथों (रोलैंड और टोज़र, 2011) में प्रलेखित हैं।

History

साइटोक्रोम P450 प्रणाली को बीसवीं शताब्दी के उत्तरार्ध में ऑक्सीडेटिव दवा चयापचय के इंजन के रूप में पहचाना गया था, और अंग रक्त प्रवाह और आंतरिक एंजाइमी गतिविधि से यकृत निकासी को संबंधित करने वाले शारीरिक मॉडल को 1975 में स्पष्ट किया गया था (विल्किंसन और शैंड)। P450 अभिक्रियाओं की विविधता (गुएंगरिच, 2001) और इन विट्रो-इन विवो पारस्परिक क्रिया भविष्यवाणी (वीनकर्स और हीथ, 2005) के बाद के लक्षण वर्णन ने क्षेत्र को चयापचय पारस्परिक क्रियाओं के नियमित संभावित मूल्यांकन की ओर बढ़ाया।

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

चरण I और चरण II चयापचय के बीच क्या अंतर है?

चरण I अभिक्रियाएं (ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस) एक प्रतिक्रियाशील कार्यात्मक समूह को प्रस्तुत या उजागर करती हैं, अक्सर साइटोक्रोम P450 एंजाइमों के माध्यम से। चरण II अभिक्रियाएं दवा या उसके चरण I उत्पाद को एक अंतर्जात अणु से जोड़ती हैं, आमतौर पर एक अधिक जल-घुलनशील यौगिक का उत्पादन करती हैं जिसे उत्सर्जित करना आसान होता है।

दवा चयापचय में साइटोक्रोम P450 प्रणाली इतनी महत्वपूर्ण क्यों है?

साइटोक्रोम P450 सुपरफैमिली चिकित्सकीय रूप से उपयोग की जाने वाली दवाओं के लिए अधिकांश ऑक्सीडेटिव चरण I अभिक्रियाओं को उत्प्रेरित करती है। क्योंकि इन एंजाइमों को अन्य यौगिकों द्वारा प्रेरित या बाधित किया जा सकता है, वे चयापचय दवा-दवा पारस्परिक क्रियाओं और दवा के संपर्क में व्यक्तियों के बीच परिवर्तनशीलता का एक प्रमुख स्रोत हैं।