चरण I उपापचय (ऑक्सीकरण, अपचयन, जल-अपघटन)

चरण I उपापचय में जैव-रूपांतरण की कार्यात्मकता अभिक्रियाएँ शामिल हैं — ऑक्सीकरण, अपचयन और जल-अपघटन — जो किसी औषधि अणु पर एक ध्रुवीय कार्यात्मक समूह को प्रस्तुत या उजागर करती हैं। ये अभिक्रियाएँ, जिनमें साइटोक्रोम P450 एंजाइमों का प्रभुत्व होता है, या तो किसी यौगिक को चरण II संयुग्मन के लिए तैयार करती हैं या सीधे एक अधिक जल-घुलनशील (और कभी-कभी अधिक प्रतिक्रियाशील) उपापचयज का उत्पादन करती हैं।

Definition

चरण I उपापचय जैव-रूपांतरण अभिक्रियाओं का वह समूह है जो किसी औषधि को कार्यात्मक बनाता है — ऑक्सीकरण, अपचयन या जल-अपघटन के माध्यम से एक प्रतिक्रियाशील समूह को जोड़ना या अनावृत करना — सामान्यतः एक अधिक ध्रुवीय उपापचयज या बाद के चरण II संयुग्मन के लिए एक सब्सट्रेट उत्पन्न करता है।

Scope

यह विषय चरण I अभिक्रिया के तीन प्रकारों, उन्हें संपन्न करने वाले एंजाइम प्रणालियों और निकासी, उपापचयज गतिविधि और प्रतिक्रियाशील-उपापचयज निर्माण के लिए कार्यात्मकता के परिणामों को शामिल करता है। यह शैक्षिक है और कोई खुराक संबंधी मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• ऑक्सीकरण, अपचयन और जल-अपघटन को चरण I अभिक्रियाओं के रूप में क्या अलग करता है?
• कौन से एंजाइम प्रमुख चरण I ऑक्सीकरणों को उत्प्रेरित करते हैं?
• कार्यात्मकता एक औषधि को चरण II संयुग्मन के लिए कैसे तैयार करती है?
• चरण I अभिक्रियाएँ सक्रिय या प्रतिक्रियाशील उपापचयज कब उत्पन्न करती हैं?

Key concepts

• कार्यात्मकता अभिक्रियाएँ
• ऑक्सीकरण (साइटोक्रोम P450-मध्यस्थ)
• अपचयन
• जल-अपघटन (एस्टरेज़, एमिडेज़, एपॉक्साइड हाइड्रोलिज़)
• प्रतिक्रियाशील और सक्रिय उपापचयज
• फ्लेविन-युक्त मोनोऑक्सीजिनेज
• संयुग्मन के लिए ध्रुवीय समूहों का सब्सट्रेट एक्सपोजर

Mechanisms

चरण I अभिक्रियाएँ औषधि अणु पर ही कार्य करके एक कार्यात्मक समूह का निर्माण या उसे प्रकट करती हैं। ऑक्सीकरण सबसे अधिक संख्या में होते हैं और मुख्य रूप से साइटोक्रोम P450 सुपरफैमिली द्वारा किए जाते हैं, जिसमें फ्लेविन-युक्त मोनोऑक्सीजिनेज और अन्य ऑक्सीडेज का योगदान होता है; ये अभिक्रियाएँ कार्बन परमाणुओं का हाइड्रॉक्सिलीकरण करती हैं, हेटेरोएटमों का डीएल्किलीकरण करती हैं, और नाइट्रोजन या सल्फर का ऑक्सीकरण करती हैं (गुएन्गेरिच, 2007)। अपचयन (उदाहरण के लिए एज़ो, नाइट्रो, या कार्बोनिल समूहों का) और जल-अपघटन (एस्टरेज़ और एमिडेज़ द्वारा एस्टर और एमाइड का, या एपॉक्साइड हाइड्रोलिज़ द्वारा एपॉक्साइड का) इस समूह को पूरा करते हैं। नया प्रस्तुत समूह ध्रुवीयता को बढ़ाता है और चरण II संयुग्मन के लिए एक रासायनिक आधार प्रदान करता है। क्योंकि ऑक्सीकरण इलेक्ट्रोफिलिक मध्यवर्ती उत्पन्न कर सकता है, चरण I उपापचय वह चरण भी है जिस पर विषाक्तता में शामिल प्रतिक्रियाशील उपापचयज उत्पन्न हो सकते हैं (गुएन्गेरिच, 2007)। इन एंजाइमों, विशेष रूप से P450s की समग्र क्षमता, उपापचयी निकासी और जोखिम में रोगी-से-रोगी परिवर्तनशीलता का एक प्रमुख निर्धारक है (विल्किंसन, 2005; ज़ैंगर और श्वाब, 2013)।

Clinical relevance

चरण I क्षमता, और एंजाइम प्रेरण, अवरोधन और आनुवंशिक भिन्नता द्वारा इसका मॉड्यूलेशन, व्यक्तियों के बीच औषधि जोखिम में अंतर और प्रतिक्रियाशील-उपापचयज-संबंधी विषाक्तता में योगदान देता है। यह प्रविष्टि संदर्भ सामग्री के रूप में रसायन विज्ञान और एंजाइमोलॉजी का वर्णन करती है; यह व्यक्तिगत खुराक या अंतःक्रिया निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

अभिक्रिया रसायन विज्ञान और ऑक्सीडेटिव कार्यात्मकता में साइटोक्रोम P450 की प्रमुख भूमिका व्यापक समीक्षाओं (गुएन्गेरिच, 2007; ज़ैंगर और श्वाब, 2013) में प्रलेखित है, और चरण I उपापचयी क्षमता और औषधि प्रतिक्रिया में परिवर्तनशीलता के बीच संबंध प्रमुख नैदानिक समीक्षाओं (विल्किंसन, 2005) और मानक ग्रंथों (रोलैंड और टोज़र, 2011) में संक्षेपित है।

History

यह पहचान कि औषधि ऑक्सीकरण एक हीमोप्रोटीन द्वारा उत्प्रेरित होता है जिसमें एक विशिष्ट 450 एनएम अवशोषण होता है, ने बीसवीं शताब्दी के उत्तरार्ध में साइटोक्रोम P450 को केंद्रीय चरण I एंजाइम प्रणाली के रूप में स्थापित किया। दो-चरण योजना — कार्यात्मकता के बाद संयुग्मन — जैव-रूपांतरण का वर्णन करने के लिए मानक ढाँचा बन गई, जिसमें बाद के काम ने P450 अभिक्रियाओं की विविधता और प्रतिक्रियाशील उपापचयज उत्पन्न करने में उनकी भूमिका दोनों पर जोर दिया (गुएन्गेरिच, 2007)।

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

चरण I और चरण II उपापचय में क्या अंतर है?

चरण I अभिक्रियाएँ औषधि को कार्यात्मक बनाती हैं — ऑक्सीकरण, अपचयन या जल-अपघटन के माध्यम से एक प्रतिक्रियाशील समूह को जोड़ना या उजागर करना — जबकि चरण II अभिक्रियाएँ औषधि या उसके चरण I उत्पाद को एक अंतर्जात अणु से संयुग्मित करती हैं। चरण I अक्सर, लेकिन हमेशा नहीं, चरण II से पहले होता है।

क्या चरण I अभिक्रियाएँ हमेशा एक औषधि को निष्क्रिय करती हैं?

नहीं। कार्यात्मकता ऐसे उपापचयज उत्पन्न कर सकती है जो औषधीय रूप से सक्रिय, निष्क्रिय या रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील होते हैं; विशेष रूप से प्रोड्राग अपने सक्रिय रूप को उत्पन्न करने के लिए चरण I (या चरण II) अभिक्रियाओं पर निर्भर करते हैं।