फार्माकोकाइनेटिक परिवर्तनशीलता के स्रोत

एक ही दवा की समान खुराक दिए जाने पर दो रोगियों में बहुत भिन्न सांद्रताएँ हो सकती हैं, क्योंकि अवशोषण, वितरण, चयापचय और उत्सर्जन की प्रक्रियाएँ व्यक्ति-दर-व्यक्ति और समय के साथ भिन्न होती हैं। परिवर्तनशीलता के इन स्रोतों को समझना बताता है कि कुछ दवाओं के लिए निश्चित खुराक अविश्वसनीय क्यों है और मापी गई सांद्रताएँ जानकारी क्यों जोड़ सकती हैं।

Definition

फार्माकोकाइनेटिक परिवर्तनशीलता एक दी गई खुराक द्वारा प्राप्त सांद्रता-समय प्रोफ़ाइल में अंतर है, जो अवशोषण, वितरण, चयापचय और उत्सर्जन में अंतर-व्यक्तिगत और अंतरा-व्यक्तिगत अंतर से उत्पन्न होता है और निकासी और वितरण की मात्रा में भिन्नता के माध्यम से संक्षेपित होता है।

Scope

यह विषय दवा के संपर्क में रोगी-के-बीच और रोगी-के-भीतर परिवर्तनशीलता के निर्धारकों का सर्वेक्षण करता है: चयापचय एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों में आनुवंशिक अंतर, अंग कार्य (विशेषकर गुर्दे और यकृत), आयु और शारीरिक संरचना, दवा-दवा और दवा-भोजन की परस्पर क्रियाएँ, रोग अवस्थाएँ, और पालन। यह निकासी और वितरण की मात्रा के माध्यम से परिवर्तनशीलता को फ्रेम करता है, वे पैरामीटर जो खुराक को सांद्रता में परिवर्तित करते हैं। यह एक वैचारिक संदर्भ है, न कि किसी व्यक्ति की खुराक को समायोजित करने पर मार्गदर्शन।

Core questions

• कौन से शारीरिक और आनुवंशिक कारक निकासी और वितरण की मात्रा को सबसे अधिक दृढ़ता से बदलते हैं?
• अंगों की खराबी और उम्र दवा के संपर्क को कैसे बदलती है?
• परिवर्तनशीलता सांद्रता में चिकित्सकीय रूप से सार्थक अंतर में कब बदल जाती है?
• दवाओं की परस्पर क्रिया और रोग समय के साथ रोगी के दवा के प्रबंधन को कैसे बदलते हैं?

Key concepts

• परिवर्तनशीलता के मापदंडों के रूप में निकासी और वितरण की मात्रा
• एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों का आनुवंशिक बहुरूपता
• गुर्दे और यकृत कार्य
• आयु और शारीरिक संरचना
• दवा-दवा और दवा-भोजन की परस्पर क्रियाएँ
• निपटान पर रोग-अवस्था के प्रभाव
• पालन और रोगी-के-भीतर भिन्नता

Key theories

दवा निपटान के आनुवंशिक निर्धारक

दवा-चयापचय एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों में विरासत में मिले बहुरूपता निकासी में प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य अंतर पैदा करते हैं, पहचानने योग्य फेनोटाइप (उदाहरण के लिए खराब बनाम व्यापक चयापचयकर्ता) का उत्पादन करते हैं जो आंशिक रूप से बताते हैं कि एक निश्चित खुराक परिवर्तनशील एक्सपोजर क्यों देती है।

Mechanisms

खुराक अवशोषण (सूत्रीकरण, आंत और प्रथम-पास चयापचय द्वारा संशोधित) के माध्यम से प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुँचती है, शारीरिक संरचना और प्रोटीन बंधन (वितरण की मात्रा) के अनुसार वितरित होती है, और चयापचय और उत्सर्जन (निकासी) द्वारा हटा दी जाती है। प्रत्येक चरण लोगों के बीच भिन्न होता है: एंजाइम और ट्रांसपोर्टर जीनोटाइप चयापचय क्षमता निर्धारित करते हैं; गुर्दे और यकृत कार्य उन्मूलन निर्धारित करते हैं; आयु और शारीरिक संरचना वितरण को स्थानांतरित करते हैं; सह-प्रशासित दवाएं समान एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों को प्रेरित या बाधित करती हैं; और रोग इनमें से किसी को भी बदल सकता है। विल्किंसन की समीक्षा बताती है कि कैसे आनुवंशिक और पर्यावरणीय कारक चयापचय पर अभिसरण करते हैं ताकि दवा की प्रतिक्रिया परिवर्तनशील हो सके, और फार्माकोजेनोमिक कार्य विशिष्ट वेरिएंट को निपटान फेनोटाइप से जोड़ता है। क्योंकि स्थिर अवस्था में एक्सपोजर खुराक-दर को निकासी से विभाजित करने के बराबर होता है, निकासी में परिवर्तनशीलता सीधे सांद्रता में परिवर्तनशीलता पर मैप करती है।

Clinical relevance

परिवर्तनशीलता के स्रोतों को पहचानने से यह पता चलता है कि कुछ दवाओं को व्यक्तिगत खुराक और निगरानी की आवश्यकता क्यों होती है और क्यों एक ही आहार विभिन्न रोगियों को अधिक या कम उजागर कर सकता है। यह प्रविष्टि संदर्भ सामग्री के रूप में परिवर्तनशील एक्सपोजर के निर्धारकों का वर्णन करती है; यह किसी भी व्यक्ति के लिए खुराक का चयन या समायोजन करने का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

प्रमुख पत्रिकाओं में कथा संश्लेषण दवा प्रतिक्रिया में परिवर्तनशीलता के मुख्य स्रोतों को चयापचय, अंग कार्य, परस्पर क्रिया और आनुवंशिकी (विल्किंसन, 2005) से जोड़ते हैं, और फार्माकोजेनोमिक समीक्षाएं विशिष्ट विरासत में मिले वेरिएंट को निपटान (रोडेन एट अल।, 2011) से जोड़ती हैं। पीके-पीडी ढांचा बताता है कि यह परिवर्तनशीलता सांद्रता से प्रभाव तक कैसे फैलती है (होलफोर्ड और शाइनर, 1981)।

History

अजीबोगरीब दवा प्रतिक्रियाओं का नैदानिक अवलोकन तंत्र से बहुत पहले का था; फार्माकोजेनेटिक्स का क्षेत्र बीसवीं सदी के मध्य में आइसोनियाज़िड एसिटिलेशन और सक्सिनिलकोलाइन के प्रति लंबे समय तक प्रतिक्रिया जैसे मामलों से उभरा। 1990 के दशक और 2000 के दशक के माध्यम से, साइटोक्रोम P450 एंजाइमों, ट्रांसपोर्टरों और उनके बहुरूपताओं के आणविक लक्षण वर्णन ने बहुत अधिक अंतर-व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता का एक आनुवंशिक विवरण दिया, जो अंग कार्य, आयु और परस्पर क्रियाओं की लंबे समय से मान्यता प्राप्त भूमिकाओं के साथ एकीकृत था।

Debates

परिवर्तनशील दवा प्रतिक्रिया का कितना हिस्सा मापने योग्य कारकों द्वारा समझाया गया है?

जीनोटाइप, अंग कार्य, आयु और परस्पर क्रियाएं अभ्यास में देखी गई परिवर्तनशीलता का एक महत्वपूर्ण लेकिन अधूरा हिस्सा बनाती हैं; अवशिष्ट अस्पष्टीकृत भिन्नता यह सीमित करती है कि रोगी की विशेषताओं से अकेले एक्सपोजर का कितनी दूर तक अनुमान लगाया जा सकता है, जो सांद्रता को मापने के लिए तर्क का एक हिस्सा है।

Key figures

• Grant Wilkinson
• Dan Roden
• Malcolm Rowland
• Lewis Sheiner

Seminal works

• wilkinson-2005
• roden-2011

Frequently asked questions

एक ही खुराक पर दो रोगियों में अलग-अलग दवा सांद्रता क्यों होती है?

क्योंकि वे दवा को कैसे अवशोषित करते हैं, वितरित करते हैं, चयापचय करते हैं और उत्सर्जित करते हैं, इसमें भिन्न होते हैं। चयापचय-एंजाइम जीनोटाइप, गुर्दे और यकृत कार्य, आयु, शारीरिक संरचना, सह-दवाएं और रोग में अंतर सभी निकासी और वितरण की मात्रा को बदलते हैं, और इसलिए एक दी गई खुराक द्वारा उत्पादित सांद्रता को भी बदलते हैं।

क्या फार्माकोकाइनेटिक परिवर्तनशीलता केवल आनुवंशिक है?

नहीं। आनुवंशिकी एक महत्वपूर्ण स्रोत है, लेकिन अंग कार्य, आयु, शारीरिक संरचना, दवा और भोजन की परस्पर क्रियाएं, रोग अवस्था और पालन सभी योगदान करते हैं, और कुछ परिवर्तनशीलता किसी भी मापा कारक द्वारा अस्पष्टीकृत रहती है।