ऑन्कोलॉजी में फार्माकोजेनोमिक्स

ऑन्कोलॉजी में फार्माकोजेनोमिक्स विशिष्ट है क्योंकि दो जीनोम दवा प्रतिक्रिया को आकार देते हैं: रोगी का वंशानुगत (जर्मलाइन) जीनोम, जो यह नियंत्रित करता है कि कैंसर-रोधी दवाओं का चयापचय कैसे होता है और मेजबान ऊतक उन्हें कैसे सहन करते हैं, और ट्यूमर का अधिग्रहित (सोमैटिक) जीनोम, जो यह प्रभावित करता है कि कोई दवा अपने लक्ष्य पर कार्य करती है या नहीं और क्या प्रतिरोध उत्पन्न होता है। थायोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफरेज, NUDT15, और डाइहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज जैसे एंजाइमों में जर्मलाइन भिन्नता सामान्य कीमोथेरेपी से गंभीर विषाक्तता के जोखिम से जुड़ी है, जिससे यह फार्माकोजेनोमिक्स के सबसे अधिक अनुवादित क्षेत्रों में से एक बन गया है।

Definition

ऑन्कोलॉजी में फार्माकोजेनोमिक्स इस बात का अध्ययन है कि वंशानुगत (जर्मलाइन) और ट्यूमर-अधिग्रहित (सोमैटिक) आनुवंशिक भिन्नता संयुक्त रूप से कैंसर-रोधी चिकित्सा की प्रभावकारिता, प्रतिरोध और विषाक्तता को कैसे निर्धारित करती है।

Scope

यह प्रविष्टि कैंसर दवा प्रतिक्रिया में जर्मलाइन और सोमैटिक भिन्नता की दोहरी भूमिका, कीमोथेरेपी विषाक्तता (थायोप्यूरिन, फ्लोरोपाइरीमिडीन, और टैमोक्सीफेन सक्रियण) को प्रभावित करने वाले प्रमुख जर्मलाइन जीन-दवा संबंधों, और मेजबान विषाक्तता की भविष्यवाणी करने और ट्यूमर प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने के बीच वैचारिक अंतर को शामिल करती है। यह ऑन्कोलॉजी फार्माकोजेनोमिक्स को एक वैचारिक विषय के रूप में मानता है और खुराक या उपचार मार्गदर्शन का स्रोत नहीं है।

Core questions

• कैंसर दवा प्रतिक्रिया के बारे में भविष्यवाणी करने में जर्मलाइन और सोमैटिक भिन्नता कैसे भिन्न होती है?
• कौन से जर्मलाइन वेरिएंट गंभीर कीमोथेरेपी विषाक्तता से जुड़े हैं, और किन एंजाइमों के माध्यम से?
• ट्यूमर जीनोटाइप प्रभावकारिता और प्रतिरोध के उद्भव को कैसे आकार देता है?
• ऑन्कोलॉजी नैदानिक फार्माकोजेनोमिक्स के सबसे अधिक अनुवादित क्षेत्रों में से क्यों है?

Key concepts

• जर्मलाइन बनाम सोमैटिक भिन्नता
• थायोप्यूरिन विषाक्तता में TPMT और NUDT15
• फ्लोरोपाइरीमिडीन विषाक्तता में DPYD
• CYP2D6 और टैमोक्सीफेन सक्रियण
• मेजबान विषाक्तता बनाम ट्यूमर प्रतिक्रिया
• अधिग्रहित दवा प्रतिरोध

Mechanisms

ऑन्कोलॉजी में कैंसर-रोधी दवा प्रतिक्रिया दो जीनोम द्वारा विभिन्न मार्गों से कार्य करके निर्धारित की जाती है। जर्मलाइन जीनोम उन एंजाइमों को नियंत्रित करता है जो साइटोटॉक्सिक और लक्षित दवाओं को सक्रिय, निष्क्रिय और समाप्त करते हैं, इसलिए वंशानुगत कम-कार्य वाले वेरिएंट दवा या उसके सक्रिय मेटाबोलाइट्स के विषाक्त संचय का कारण बन सकते हैं: कम थायोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफरेज या NUDT15 गतिविधि थायोप्यूरिन से मायलोसप्रेशन के जोखिम को बढ़ाती है, कम डाइहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज गतिविधि फ्लोरोपाइरीमिडीन से गंभीर विषाक्तता के जोखिम को बढ़ाती है, और CYP2D6 गतिविधि टैमोक्सीफेन को उसके सक्रिय मेटाबोलाइट में बदलने को नियंत्रित करती है। इसके विपरीत, ट्यूमर का सोमैटिक जीनोम यह निर्धारित करता है कि दवा का आणविक लक्ष्य मौजूद और सक्रिय है या नहीं और उपचार के दौरान प्रतिरोध-प्रदान करने वाले परिवर्तन उत्पन्न होते हैं या नहीं। इसलिए मेजबान विषाक्तता की भविष्यवाणी मुख्य रूप से जर्मलाइन जीनोटाइपिंग पर निर्भर करती है, जबकि प्रभावकारिता और प्रतिरोध की भविष्यवाणी अक्सर ट्यूमर (सोमैटिक) प्रोफाइलिंग पर निर्भर करती है; कैंसर चिकित्सा में प्रतिक्रिया को समझने के लिए दोनों परतों पर विचार किया जाना चाहिए।

Clinical relevance

यह विषय चिकित्सकों और प्रशिक्षुओं को यह समझने में मदद करता है कि ऑन्कोलॉजी विषाक्तता जोखिम के लिए जर्मलाइन परीक्षण को प्रभावकारिता के लिए ट्यूमर प्रोफाइलिंग से क्यों अलग करता है, और क्यों कई जर्मलाइन जीन-दवा जोड़े फार्माकोजेनोमिक्स में सबसे अधिक क्रियाशील हैं। यह संदर्भ-शैक्षिक है, यह वर्णन करता है कि कैंसर दवा-प्रतिक्रिया साक्ष्य के बारे में कैसे तर्क दिया जाता है, और व्यक्तिगत खुराक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

कीमोथेरेपी विषाक्तता के लिए प्रासंगिक जर्मलाइन फार्माकोजीन वेरिएंट पैतृक आबादी में आवृत्ति में भिन्न होते हैं, यही कारण है कि थायोप्यूरिन और फ्लोरोपाइरीमिडीन के लिए दिशानिर्देश जनसंख्या-विशिष्ट एलील वितरण को ध्यान में रखते हैं; प्रभावकारिता के लिए प्रासंगिक सोमैटिक परिवर्तन ट्यूमर प्रकार और व्यक्तिगत ट्यूमर के अनुसार भिन्न होते हैं।

Evidence & guidelines

ऑन्कोलॉजी में कुछ बेहतरीन समर्थित नैदानिक फार्माकोजेनोमिक सिफारिशें शामिल हैं: कार्यान्वयन मार्गदर्शन TPMT और NUDT15 जीनोटाइप के संबंध में थायोप्यूरिन खुराक, DPYD जीनोटाइप के संबंध में फ्लोरोपाइरीमिडीन खुराक, और टैमोक्सीफेन पर CYP2D6 के प्रभाव को संबोधित करता है। इन्हें PharmGKB द्वारा क्यूरेट किया जाता है और CPIC जैसे कार्यान्वयन संघों द्वारा अनुवादित किया जाता है।

History

ऑन्कोलॉजी नैदानिक फार्माकोजेनोमिक्स के लिए एक प्रारंभिक और उत्पादक सेटिंग थी क्योंकि साइटोटॉक्सिक दवाओं में संकीर्ण चिकित्सीय खिड़कियां और गंभीर खुराक-सीमित विषाक्तताएं होती हैं, इसलिए उनके चयापचय में वंशानुगत अंतर के दृश्यमान नैदानिक परिणाम होते थे। थायोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफरेज की कमी और बाद में NUDT15 और डाइहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज वेरिएंट की पहचान ने विशिष्ट जीनोटाइप को विषाक्तता जोखिम से जोड़ा, जबकि ट्यूमर जीनोम प्रोफाइलिंग के उदय ने सोमैटिक आयाम जोड़ा जो अब कैंसर चिकित्सा के अधिकांश हिस्से को परिभाषित करता है।

Debates

जर्मलाइन विषाक्तता भविष्यवाणी बनाम सोमैटिक प्रभावकारिता भविष्यवाणी

कैंसर फार्माकोजेनोमिक्स दो अलग-अलग उपयोगों को फैलाता है - मेजबान विषाक्तता का अनुमान लगाने के लिए जर्मलाइन परीक्षण और प्रभावकारिता और प्रतिरोध की भविष्यवाणी करने के लिए ट्यूमर प्रोफाइलिंग - और देखभाल में इन्हें वैचारिक और परिचालन रूप से कैसे एकीकृत किया जाए, यह एक सतत चर्चा है।

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

ऑन्कोलॉजी फार्माकोजेनोमिक्स में दो जीनोम क्यों शामिल होते हैं?

रोगी का वंशानुगत (जर्मलाइन) जीनोम यह निर्धारित करता है कि कैंसर-रोधी दवाओं का चयापचय और सहन कैसे किया जाता है, जबकि ट्यूमर का अधिग्रहित (सोमैटिक) जीनोम यह निर्धारित करता है कि कोई दवा काम करती है या नहीं और क्या प्रतिरोध विकसित होता है, इसलिए दोनों प्रतिक्रिया को आकार देते हैं।

कौन से जर्मलाइन जीन कीमोथेरेपी विषाक्तता से जुड़े हैं?

TPMT और NUDT15 में वेरिएंट थायोप्यूरिन विषाक्तता से जुड़े हैं, DPYD फ्लोरोपाइरीमिडीन विषाक्तता से जुड़े हैं, और CYP2D6 गतिविधि टैमोक्सीफेन के सक्रियण को प्रभावित करती है, जिससे ये ऑन्कोलॉजी में सबसे स्थापित जर्मलाइन जीन-दवा संबंधों में से एक बन जाते हैं।