बाल चिकित्सा आबादी में फार्माकोजेनोमिक्स

बाल चिकित्सा आबादी में फार्माकोजेनोमिक्स इस बात से संबंधित है कि दवा-चयापचय करने वाले एंजाइमों, ट्रांसपोर्टरों और दवा लक्ष्यों में विरासत में मिली भिन्नता बचपन के विकास की बदलती पृष्ठभूमि के खिलाफ खुद को कैसे व्यक्त करती है। नवजात शिशु से लेकर किशोर तक, साइटोक्रोम P450 परिवार और संयुग्मन एंजाइम जैसे एंजाइमों की गतिविधि परिपक्वता प्रक्षेपवक्र का अनुसरण करती है, इसलिए किसी दिए गए जीनोटाइप द्वारा निर्मित दवा-प्रतिक्रिया फेनोटाइप निश्चित नहीं होता है बल्कि बच्चे के बढ़ने के साथ बदलता रहता है। यह क्षेत्र जीनोटाइप और ऑन्टोजेनी (ontogeny) के बीच इस परस्पर क्रिया का अध्ययन करता है।

Definition

बाल चिकित्सा आबादी में फार्माकोजेनोमिक्स इस बात का अध्ययन है कि दवा प्रतिक्रिया के आनुवंशिक निर्धारक शैशवावस्था, बचपन और किशोरावस्था में दवा-चयापचय करने वाले एंजाइमों, ट्रांसपोर्टरों और लक्ष्यों की अभिव्यक्ति और गतिविधि में विकासात्मक परिवर्तनों के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं ताकि दवा के संपर्क और प्रभाव को आकार दिया जा सके।

Scope

यह प्रविष्टि दवा-हैंडलिंग मार्गों के विकासात्मक (ऑन्टोजेनिक) विनियमन, विभिन्न आयु में जीनोटाइप और देखे गए फेनोटाइप के बीच परिणामी विसंगति, और कार्यान्वयन दिशानिर्देशों द्वारा संबोधित प्रमुख बाल चिकित्सा जीन-दवा संबंधों को शामिल करती है, जिसमें बचपन के ल्यूकेमिया में थायोप्यूरिन शामिल हैं। यह बाल चिकित्सा फार्माकोजेनोमिक्स को एक पद्धतिगत और वैचारिक विषय के रूप में मानता है, न कि नैदानिक या खुराक मार्गदर्शन के रूप में।

Core questions

• दवा-चयापचय करने वाले एंजाइमों का परिपक्वन बच्चे के जीनोटाइप द्वारा अनुमानित फेनोटाइप को कैसे संशोधित करता है?
• किन विकासात्मक चरणों में जीनोटाइप दवा प्रतिक्रिया का प्रमुख निर्धारक बन जाता है?
• किन बाल चिकित्सा जीन-दवा युग्मों के पास व्याख्या का मार्गदर्शन करने के लिए पर्याप्त साक्ष्य हैं, और कौन से वयस्कों से बहिर्वेशित हैं?
• ऑन्टोजेनी जीनोटाइप-से-फेनोटाइप अनुवाद को कैसे जटिल करती है जो वयस्कों में अधिक स्थिर है?

Key concepts

• विकासात्मक फार्माकोलॉजी
• साइटोक्रोम P450 एंजाइमों की ऑन्टोजेनी
• प्रारंभिक जीवन में जीनोटाइप-फेनोटाइप विसंगति
• परिपक्वता फार्माकोकाइनेटिक्स
• थायोप्यूरिन प्रतिक्रिया में टीपीएमटी (TPMT) और एनयूडीटी15 (NUDT15)
• वयस्क साक्ष्य से बहिर्वेशन

Mechanisms

बच्चों में दवा का निपटान शरीर की संरचना, अंग कार्य और विशेष रूप से दवा-चयापचय करने वाले एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों की अभिव्यक्ति में आयु-निर्भर परिवर्तनों से आकार लेता है। कई साइटोक्रोम P450 एंजाइम और चरण II एंजाइम जन्म के समय कम या अनुपस्थित होते हैं और महीनों से वर्षों तक वयस्क गतिविधि की ओर बढ़ते हैं, या क्षणिक रूप से उससे अधिक हो जाते हैं; कुछ मार्ग शैशवावस्था के दौरान अभिव्यक्ति में विशिष्ट परिवर्तनों का पालन करते हैं। इसलिए एक फार्माकोजेनोमिक भिन्नता को इस विकासात्मक आधार रेखा के खिलाफ पढ़ा जाता है: एक कम-कार्य वाला एलील तब बहुत कम मायने रख सकता है जब प्रासंगिक एंजाइम अभी तक व्यक्त नहीं हुआ हो और एक बार परिपक्व होने के बाद अधिक मायने रखता है। जहां एक एंजाइम की गतिविधि काफी हद तक आनुवंशिक रूप से निर्धारित और विकासात्मक रूप से स्थिर होती है, जैसे थायोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफेरेज़ (thiopurine S-methyltransferase), जीनोटाइप-निर्देशित व्याख्या वयस्कों से बच्चों में अधिक सीधे हस्तांतरणीय होती है, यही कारण है कि थायोप्यूरिन फार्माकोजेनेटिक्स एक अच्छी तरह से विकसित बाल चिकित्सा उदाहरण है।

Clinical relevance

यह विषय चिकित्सकों और प्रशिक्षुओं को यह समझने में मदद करता है कि बाल चिकित्सा फार्माकोजेनोमिक परिणामों की व्याख्या बच्चे के विकासात्मक चरण के साथ क्यों की जाती है और वयस्क जीन-दवा साक्ष्य को हमेशा बच्चों पर अपरिवर्तित रूप से क्यों लागू नहीं किया जा सकता है। यह संदर्भ-शैक्षिक है: यह बताता है कि बाल चिकित्सा दवा-प्रतिक्रिया साक्ष्य कैसे उत्पन्न होता है और इसके बारे में कैसे तर्क दिया जाता है और यह व्यक्तिगत खुराक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

बच्चों में फार्माकोजीन एलील आवृत्तियां उनकी स्रोत आबादी को दर्शाती हैं, लेकिन एक भिन्नता की नैदानिक अभिव्यक्ति विकासात्मक चरण पर निर्भर करती है; बाल चिकित्सा फार्माकोजेनोमिक साक्ष्य कुछ चिकित्सीय क्षेत्रों में केंद्रित है, जिसमें बचपन का तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया और थायोप्यूरिन थेरेपी सबसे अधिक अध्ययन किए गए हैं।

Evidence & guidelines

कुछ जीन-दवा युग्मों के लिए कार्यान्वयन मार्गदर्शन बाल चिकित्सा डेटा द्वारा सूचित किया जाता है, विशेष रूप से टीपीएमटी (TPMT) और एनयूडीटी15 (NUDT15) जीनोटाइप के संबंध में थायोप्यूरिन खुराक, जबकि कई अन्य दवाओं के लिए बाल चिकित्सा सिफारिशें वयस्क अध्ययनों से बहिर्वेशित की जाती हैं क्योंकि समर्पित बाल चिकित्सा फार्माकोजेनोमिक परीक्षण सीमित हैं। फार्मजीकेबी (PharmGKB) और कार्यान्वयन कंसोर्टिया अंतर्निहित साक्ष्य को क्यूरेट करते हैं।

History

बाल चिकित्सा दवा चिकित्सा को लंबे समय तक वयस्क खुराक के शरीर-वजन स्केलिंग के संदर्भ में वर्णित किया गया था, लेकिन विकासात्मक फार्माकोलॉजी ने स्थापित किया कि दवा-हैंडलिंग मार्गों का परिपक्वन गैर-रैखिक और मार्ग-विशिष्ट है। जैसे ही जर्मलाइन फार्माकोजेनोमिक भिन्नता को चित्रित किया गया, क्षेत्र ने पहचाना कि जीनोटाइप और ऑन्टोजेनी संयुक्त रूप से बच्चों में प्रतिक्रिया निर्धारित करते हैं, और बचपन के ल्यूकेमिया में थायोप्यूरिन फार्माकोजेनेटिक्स एक प्रारंभिक अनुवादकीय सफलता बन गई।

Debates

क्या वयस्क फार्माकोजेनोमिक सिफारिशों को बच्चों पर बहिर्वेशित किया जा सकता है?

चूंकि एंजाइम अभिव्यक्ति उम्र के साथ परिपक्व होती है, दवा प्रतिक्रिया पर एक भिन्नता का प्रभाव वयस्कों और छोटे बच्चों के बीच भिन्न हो सकता है, इसलिए वयस्क जीन-दवा मार्गदर्शन बाल चिकित्सा आयु सीमा में किस हद तक लागू होता है, यह अनिश्चित रहता है और इसमें शामिल मार्ग की विकासात्मक स्थिरता पर निर्भर करता है।

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

एक बच्चे का दवा-प्रतिक्रिया जीनोटाइप वयस्क में समान जीनोटाइप की तुलना में एक अलग फेनोटाइप की भविष्यवाणी क्यों कर सकता है?

क्योंकि जन्म के बाद कई दवा-चयापचय करने वाले एंजाइम धीरे-धीरे परिपक्व होते हैं, एक भिन्नता का कार्यात्मक परिणाम इस बात पर निर्भर करता है कि बच्चे के विकासात्मक चरण में प्रासंगिक एंजाइम कितना व्यक्त होता है।

सबसे स्थापित बाल चिकित्सा फार्माकोजेनोमिक उदाहरण कौन सा है?

बचपन के ल्यूकेमिया में थायोप्यूरिन थेरेपी, जहां टीपीएमटी (TPMT) और एनयूडीटी15 (NUDT15) जीनोटाइप विषाक्तता के जोखिम से संबंधित हैं, कार्यान्वयन मार्गदर्शन में सबसे विकसित बाल चिकित्सा जीन-दवा संबंधों में से एक है।