साइटोक्रोम P450 और एंजाइम अंतःक्रियाएँ

साइटोक्रोम P450 (CYP) एंजाइम यकृत और आंत में दवाओं के चयापचय के लिए प्रमुख प्रणाली हैं, और अधिकांश चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण फार्माकोकाइनेटिक दवा अंतःक्रियाएँ इनके माध्यम से कार्य करती हैं। जब एक दवा एक CYP एंजाइम को बाधित या प्रेरित करती है, तो यह सह-प्रशासित दवा के निकासी की गति को बदल देती है, जिससे उसका एक्सपोजर बढ़ या घट जाता है और इस प्रकार उसका प्रभाव या विषाक्तता प्रभावित होती है। यह विषय CYP-मध्यस्थ अंतःक्रियाओं के तंत्र और उनकी भविष्यवाणी और वर्गीकरण को शामिल करता है।

Definition

एक साइटोक्रोम P450 अंतःक्रिया एक फार्माकोकाइनेटिक दवा अंतःक्रिया है जिसमें एक पदार्थ एक CYP एंजाइम को बाधित या प्रेरित करता है, जिससे चयापचय निकासी और इसलिए उस एंजाइम के सब्सट्रेट वाली सह-प्रशासित दवा का प्रणालीगत एक्सपोजर बदल जाता है।

Scope

यह विषय प्रमुख दवा-चयापचय करने वाले CYP आइसोफॉर्म, प्रतिवर्ती अवरोधन, तंत्र-आधारित (अपरिवर्तनीय) अवरोधन और एंजाइम प्रेरण के बीच के अंतर, दवा के एक्सपोजर में होने वाले परिवर्तनों और नैदानिक अंतःक्रियाओं की भविष्यवाणी के लिए इन विट्रो डेटा का उपयोग कैसे किया जाता है, को शामिल करता है। इसे यांत्रिक संदर्भ ज्ञान के रूप में तैयार किया गया है, न कि नुस्खे संबंधी मार्गदर्शन के रूप में।

Core questions

• कौन से CYP आइसोफॉर्म अधिकांश विपणन योग्य दवाओं का चयापचय करते हैं, और सब्सट्रेट विशिष्टता कैसे स्थापित की जाती है?
• प्रतिवर्ती अवरोधन, तंत्र-आधारित अवरोधन और प्रेरण की शुरुआत, समाप्ति और परिमाण में क्या अंतर है?
• इन विट्रो अवरोधन और प्रेरण डेटा से नैदानिक अंतःक्रियाओं की भविष्यवाणी कैसे की जाती है?
• आनुवंशिकी और रोग सह-दवा के स्वतंत्र रूप से CYP गतिविधि को कैसे बदलते हैं?

Key concepts

• CYP आइसोफॉर्म (जैसे, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• सब्सट्रेट, अवरोधक और प्रेरक
• प्रतिवर्ती (प्रतिस्पर्धी) अवरोधन
• तंत्र-आधारित (अपरिवर्तनीय) अवरोधन
• एंजाइम प्रेरण
• प्रथम-पास चयापचय
• इन विट्रो-इन विवो एक्सट्रपलेशन
• ऑब्जेक्ट (पीड़ित) और अवक्षेपक (अपराधी) दवा

Mechanisms

साइटोक्रोम P450 एंजाइम मुख्य रूप से यकृत और आंतों की दीवार में लिपोफिलिक दवाओं को अधिक पानी में घुलनशील मेटाबोलाइट्स में ऑक्सीकृत करते हैं। एक अवक्षेपक दवा एक CYP आइसोफॉर्म को प्रतिस्पर्धी रूप से या, एक प्रतिक्रियाशील मध्यवर्ती बनाकर, अपरिवर्तनीय रूप से (तंत्र-आधारित अवरोधन) बाधित कर सकती है, जिससे सब्सट्रेट दवाओं की निकासी कम हो जाती है और उनकी सांद्रता बढ़ जाती है; प्रतिवर्ती प्रकार का अवरोधन जल्दी प्रकट होता है, जबकि तंत्र-आधारित अवरोधन से उबरने के लिए नए एंजाइम के संश्लेषण की आवश्यकता होती है। इसके विपरीत, एक प्रेरक दिनों के भीतर एंजाइम अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, सब्सट्रेट निकासी को तेज करता है और एक्सपोजर को कम करता है, जैसा कि तब देखा जाता है जब सेंट जॉन वॉर्ट CYP3A4 को प्रेरित करता है और इमाटिनिब एक्सपोजर को कम करता है। क्योंकि कई दवाएं कुछ उच्च-यातायात आइसोफॉर्म, विशेष रूप से CYP3A4 को साझा करती हैं, अवरोधन और प्रेरण के इन विट्रो माप का उपयोग यह भविष्यवाणी करने और प्राथमिकता देने के लिए किया जाता है कि कौन से संयोजन चिकित्सकीय रूप से अंतःक्रिया कर सकते हैं। सूजन जैसी रोग स्थितियां CYP गतिविधि को स्वतंत्र रूप से दबा सकती हैं, जिससे एंजाइम कार्य में आनुवंशिक परिवर्तनशीलता बढ़ जाती है।

Clinical relevance

CYP-मध्यस्थ अंतःक्रियाएँ नैदानिक निर्णय समर्थन में कई अंतःक्रिया अलर्ट और दवा लेबल पर चयापचय संबंधी चेतावनियों का आधार बनती हैं, और उन्हें समझने से यह स्पष्ट होता है कि एक विशेष संयोजन दवा के स्तर को क्यों बढ़ाता या घटाता है। यह प्रविष्टि संदर्भ के लिए ऐसी अंतःक्रियाओं के तंत्र और वर्गीकरण की व्याख्या करती है; यह खुराक या व्यक्तिगत प्रबंधन सलाह प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

यांत्रिक और फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन, नियामक इन विट्रो और नैदानिक अंतःक्रिया-अध्ययन ढाँचों द्वारा समर्थित, CYP सब्सट्रेट्स, अवरोधकों और प्रेरकों के वर्गीकरण के लिए साक्ष्य आधार बनाते हैं। यहाँ उस साक्ष्य को चिकित्सा को निर्देशित करने के बजाय तंत्र की व्याख्या करने के लिए संक्षेपित किया गया है।

History

साइटोक्रोम P450 प्रणाली को बीसवीं सदी के मध्य तक जैव रासायनिक रूप से चित्रित किया गया था, और 1990 के दशक तक व्यक्तिगत मानव आइसोफॉर्म और उनके सब्सट्रेट, अवरोधक और प्रेरक प्रोफाइल की पहचान ने दवा-अंतःक्रिया भविष्यवाणी को एक प्रतिक्रियाशील, केस-रिपोर्ट गतिविधि से दवा विकास और नैदानिक फार्माकोलॉजी के एक व्यवस्थित, तंत्र-आधारित हिस्से में बदल दिया।

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

CYP3A4 इतनी सारी दवा अंतःक्रियाओं में क्यों शामिल है?

CYP3A4 यकृत और आंत में प्रचुर मात्रा में होता है और विपणन योग्य दवाओं के एक बड़े हिस्से का चयापचय करता है, इसलिए इसे बाधित या प्रेरित करने से एक साथ कई सब्सट्रेट्स के एक्सपोजर पर असर पड़ता है, जिससे यह चयापचय अंतःक्रियाओं का सबसे आम स्थान बन जाता है।

एंजाइम अवरोधन और प्रेरण में क्या अंतर है?

अवरोधन एंजाइम गतिविधि को कम करता है और सब्सट्रेट दवा के स्तर को बढ़ाता है, अक्सर तेजी से; प्रेरण दिनों के भीतर एंजाइम की मात्रा को बढ़ाता है और सब्सट्रेट के स्तर को कम करता है, जिसके प्रभाव धीरे-धीरे बनते और हल होते हैं क्योंकि एंजाइम संश्लेषित होता है और फिर अवक्रमित होता है।