ड्रग लक्ष्य पहचान

ड्रग लक्ष्य पहचान तर्कसंगत खोज का पहला चरण है: उस जैविक अणु का चयन करना - जो अक्सर एक प्रोटीन होता है जैसे कि रिसेप्टर, एंजाइम, या आयन चैनल - जिसके मॉड्यूलेशन से चिकित्सीय प्रभाव उत्पन्न होने की उम्मीद होती है। यह स्वाभाविक रूप से लक्ष्य सत्यापन के साथ जुड़ता है, जो यह प्रमाण एकत्र करता है कि चुने हुए लक्ष्य को संलग्न करने से वास्तव में बीमारी बदल जाती है। क्योंकि हर बाद का कदम इस चुनाव पर आधारित होता है, एक खराब चुना गया या कमजोर रूप से सत्यापित लक्ष्य डाउनस्ट्रीम विफलता का एक प्रमुख कारण होता है।

Definition

ड्रग लक्ष्य पहचान जैविक इकाई, आमतौर पर एक प्रोटीन, का चयन करने की प्रक्रिया है, जिसके मॉड्यूलेशन को चिकित्सीय रूप से फायदेमंद माना जाता है; लक्ष्य सत्यापन उस इकाई को संशोधित करने से बीमारी को इच्छित रूप से प्रभावित करने के प्रमाण का संचय है।

Scope

यह विषय बताता है कि एक अणु को एक विश्वसनीय ड्रग लक्ष्य क्या बनाता है, औषधीयता (druggability) की अवधारणा और औषधीय जीनोम (druggable genome), लक्ष्य की पहचान और सत्यापन के बीच का अंतर, और लक्ष्य का समर्थन करने के लिए उपयोग किए जाने वाले साक्ष्य के स्रोत (आनुवंशिक, जैव रासायनिक, औषधीय)। यह एक संदर्भ उपचार है और नैदानिक या नुस्खे संबंधी मार्गदर्शन नहीं देता है।

Core questions

• एक जैविक अणु को एक प्रशंसनीय और औषधीय लक्ष्य क्या बनाता है?
• रोग से लक्ष्य का संबंध कैसे स्थापित और सत्यापित किया जाता है?
• मौजूदा दवाएं वास्तव में कितने विशिष्ट आणविक लक्ष्यों पर कार्य करती हैं?
• स्क्रीनिंग में निवेश करने से पहले कौन से साक्ष्य (आनुवंशिक, रासायनिक, फेनोटाइपिक) एक लक्ष्य का सबसे अच्छा समर्थन करते हैं?

Key concepts

• औषधीयता (Druggability)
• औषधीय जीनोम (Druggable genome)
• लक्ष्य सत्यापन (Target validation)
• रिसेप्टर्स, एंजाइम, आयन चैनल और ट्रांसपोर्टर लक्ष्य के रूप में
• आनुवंशिक और रासायनिक सत्यापन
• ऑन-टारगेट बनाम ऑफ-टारगेट प्रभाव

Key theories

औषधीय जीनोम

मानव जीन उत्पादों का केवल एक उपसमूह ही उपयोगी आत्मीयता के साथ दवा-जैसे छोटे अणुओं को बांधने में सक्षम बंधन स्थल रखता है; इस 'औषधीय' उपसमूह का अनुमान लगाना, और रोग-संशोधित जीनों के साथ इसका अतिव्यापीकरण, यह निर्धारित करता है कि कौन से लक्ष्य यथार्थवादी रूप से प्राप्त करने योग्य हैं।

Mechanisms

लक्ष्यों को कई स्रोतों से नामित किया जाता है: रोग जीव विज्ञान, आनुवंशिक संघ, अभिव्यक्ति पैटर्न और देखे गए औषध विज्ञान। एक उम्मीदवार लक्ष्य का औषधीयता के लिए मूल्यांकन किया जाता है - क्या इसमें एक बंधन पॉकेट है जो एक दवा-जैसे अणु को समायोजित करने में सक्षम है - और बीमारी से इसके कारण संबंध के लिए। सत्यापन अभिसारी साक्ष्य जुटाता है: आनुवंशिक गड़बड़ी (नॉकआउट, नॉकडाउन), उपकरण यौगिकों के साथ औषधीय मॉड्यूलेशन, और यह प्रदर्शन कि लक्ष्य को संलग्न करने से रोग-प्रासंगिक रीडआउट बदल जाता है। अनुमोदित दवाओं के आणविक लक्ष्यों के विश्लेषण से पता चलता है कि विपणनित फार्माकोपिया अपेक्षाकृत कम संख्या में विशिष्ट लक्ष्यों पर कार्य करता है, जो नए औषधीय लक्ष्यों की खोज को प्रेरित करता है और यह भी बताता है कि कितने मौजूद हैं।

Clinical relevance

लक्ष्य का चुनाव अंततः एक दवा के इच्छित तंत्र और इसकी चयनात्मकता और दुष्प्रभाव प्रोफ़ाइल के अधिकांश हिस्से को निर्धारित करता है, इसलिए लक्ष्य पहचान को समझना यह समझाने में मदद करता है कि दवाओं के वर्ग ऐसा व्यवहार क्यों करते हैं। यह प्रविष्टि शैक्षिक है और बताती है कि लक्ष्यों का चयन कैसे किया जाता है; यह निदान या उपचार के लिए मार्गदर्शन नहीं है।

Evidence & guidelines

यहां साक्ष्य नैदानिक परीक्षणों के बजाय कार्यप्रणाली और विश्लेषणात्मक हैं। प्रमुख संदर्भ बिंदु औषधीय जीनोम के अनुमान और अनुमोदित दवाओं के विशिष्ट आणविक लक्ष्यों की संख्या हैं, साथ ही इस बात के पूर्वव्यापी विश्लेषण भी हैं कि कैसे सत्यापित लक्ष्यों ने सफल दवाओं में योगदान दिया।

History

इससे पहले कि आणविक जीव विज्ञान ने विशिष्ट प्रोटीन को सुलभ बनाया, दवाओं की खोज अक्सर एक परिभाषित लक्ष्य के बिना की जाती थी। मानव जीनोम के अनुक्रमण ने यह अनुमान लगाने के लिए औपचारिक अनुमानों को प्रेरित किया कि कितने जीन उत्पादों को दवा दी जा सकती है, और हॉपकिंस और ग्रूम की 2002 की औषधीय जीनोम की अवधारणा ने क्षेत्र को लक्ष्यों को प्राथमिकता देने के लिए एक शब्दावली दी। विपणनित दवाओं की बाद की लक्ष्य गणना ने यह समझने में सुधार किया कि उस क्षमता का कितना एहसास हुआ था।

Debates

लक्ष्य सत्यापन सबसे अच्छी तरह से कैसे प्राप्त किया जाता है?

आनुवंशिक, रासायनिक और फेनोटाइपिक साक्ष्य प्रत्येक की अपनी सीमाएँ हैं, और एक विधि द्वारा सत्यापित लक्ष्य दवा द्वारा संशोधित होने पर विफल हो सकता है; संसाधनों को प्रतिबद्ध करने से पहले आवश्यक सत्यापन साक्ष्य की शक्ति और संयोजन एक व्यावहारिक निर्णय बना रहता है।

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

लक्ष्य पहचान और लक्ष्य सत्यापन में क्या अंतर है?

पहचान उस जैविक अणु का चयन करना है जिस पर कार्य करना है; सत्यापन यह प्रमाण एकत्र करना है कि उस अणु को संशोधित करने से वास्तव में बीमारी उम्मीद के मुताबिक बदल जाती है।

किसी लक्ष्य के 'औषधीय' होने का क्या अर्थ है?

एक औषधीय लक्ष्य में एक बंधन स्थल होता है जो पर्याप्त आत्मीयता के साथ एक दवा-जैसे अणु को बांधने में सक्षम होता है ताकि एक उपयोगी प्रभाव उत्पन्न हो सके; इस अर्थ में सभी रोग-प्रासंगिक प्रोटीन औषधीय नहीं होते हैं।