प्रोड्रग डिज़ाइन और सक्रियण

एक प्रोड्रग एक ऐसा यौगिक है जिसे निष्क्रिय या कम-सक्रिय रूप में प्रशासित किया जाता है और प्रशासन के बाद, शरीर में एक एंजाइमी या रासायनिक प्रतिक्रिया द्वारा सक्रिय दवा में परिवर्तित किया जाता है। प्रोड्रग डिज़ाइन जानबूझकर एक बायोरेवर्सिबल समूह को एक मूल अणु से जोड़ता है ताकि खराब घुलनशीलता, कम पारगम्यता, तीव्र चयापचय, एक अप्रिय स्वाद, या चयनात्मकता की कमी जैसी बाधा को दूर किया जा सके, फिर सक्रिय रूप को जहां और जब इसकी आवश्यकता होती है, वहां जारी करने के लिए एक परिभाषित सक्रियण चरण पर निर्भर करता है।

Definition

एक प्रोड्रग एक सक्रिय दवा का एक बायोरेवर्सिबल व्युत्पन्न है जो स्वयं निष्क्रिय या कम सक्रिय होता है और इन विवो में एंजाइमी या रासायनिक परिवर्तन द्वारा मूल दवा में परिवर्तित हो जाता है, जिसका उपयोग वितरण, स्थिरता, या चयनात्मकता गुण को बेहतर बनाने के लिए किया जाता है जो मूल अणु में कमी होती है।

Scope

यह प्रविष्टि प्रोड्रग्स के औचित्य, उन बाधाओं के प्रकार जिन्हें वे संबोधित करते हैं, बायोरेवर्सिबल लिंकर्स की रसायन विज्ञान, और सक्रियण तंत्र (एंजाइमी और रासायनिक) को शामिल करती है जो मूल दवा को पुनर्जीवित करते हैं। यह प्रोड्रग डिज़ाइन को एक औषधीय-रसायन विज्ञान रणनीति के रूप में मानता है और संदर्भ-शैक्षणिक है, न कि नैदानिक या खुराक मार्गदर्शन।

Core questions

• प्रोड्रग किस विकास संबंधी बाधा को दूर करने के लिए है?
• किस एंजाइमी या रासायनिक तंत्र द्वारा, और किस साइट पर, मूल दवा जारी की जाती है?
• क्या सक्रियण अनुमानित है और जारी प्रोमोइटी स्वीकार्य है?

Key concepts

• बायोरेवर्सिबल व्युत्पन्नकरण
• प्रोमोइटी (मास्किंग समूह)
• वाहक-जुड़े बनाम बायोप्रिकर्सर प्रोड्रग्स
• एंजाइमी सक्रियण (जैसे, एस्टेरेज़, फॉस्फेटेज़)
• रासायनिक (पीएच- या हाइड्रोलिसिस-संचालित) सक्रियण
• लक्षित/साइट-चयनात्मक सक्रियण
• घुलनशीलता, पारगम्यता, और स्वाद मास्किंग

Mechanisms

एक वाहक-जुड़े प्रोड्रग में, एक प्रोमोइटी सक्रिय अणु से एक ऐसे बंधन के माध्यम से जुड़ी होती है जो प्रशासन के लिए पर्याप्त स्थिर होता है लेकिन मूल दवा को मुक्त करने के लिए इन विवो में टूट जाता है; सामान्य उदाहरण एस्टर होते हैं जो एस्टेरेज़ द्वारा टूट जाते हैं या फॉस्फेट समूह जो फॉस्फेटेज़ द्वारा हटा दिए जाते हैं ताकि जलीय घुलनशीलता में सुधार हो सके। एक बायोप्रिकर्सर प्रोड्रग में, अणु स्वयं चयापचय रूप से (उदाहरण के लिए ऑक्सीकरण द्वारा) एक अलग वाहक के बिना सक्रिय प्रजाति में परिवर्तित हो जाता है। सक्रियण को सामान्य रूप से होने के लिए या किसी विशेष साइट या ऊतक पर समृद्ध होने के लिए डिज़ाइन किया जा सकता है, जिससे लक्ष्यीकरण का एक माप मिलता है। लिंकर का चुनाव रिलीज की दर और स्थान निर्धारित करता है और उप-उत्पाद (मुक्त प्रोमोइटी) को निर्धारित करता है, जो स्वयं सहनीय होना चाहिए। विपणन की गई दवाओं का लगभग दसवां हिस्सा प्रोड्रग्स के रूप में कार्य करता है, जो दर्शाता है कि वितरण समस्याओं को इस तरह से कितनी बार हल किया जाता है (रौटियो एट अल., 2008)।

Clinical relevance

प्रोड्रग रणनीतियाँ बताती हैं कि कुछ प्रशासित एजेंट सक्रिय होने तक औषधीय रूप से निष्क्रिय क्यों होते हैं और उनका व्यवहार उन एंजाइमों पर क्यों निर्भर करता है जो रूपांतरण करते हैं। यह विषय यह समझने में मदद करता है कि वितरण और एक्सपोजर को कैसे इंजीनियर किया जाता है; यह डिज़ाइन सिद्धांतों का वर्णन करता है और व्यक्तिगत नैदानिक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

प्रोड्रग डिज़ाइन के लिए कोई विशिष्ट नैदानिक अभ्यास दिशानिर्देश नहीं हैं; यह विषय औषधीय-रसायन विज्ञान समीक्षा और फार्माकोलॉजी साहित्य पर आधारित है, मुख्य रूप से रौटियो एट अल. (2008) और रौटियो एट अल. (2018) द्वारा बाद के संश्लेषण के साथ, हट्टुनेन एट अल. (2011) ने आकस्मिक खोज से तर्कसंगत डिज़ाइन की ओर बढ़ने का पता लगाया।

History

कई शुरुआती प्रोड्रग्स को केवल पूर्वव्यापी रूप से पहचाना गया था, जब एक यौगिक शरीर में सक्रिय पाया गया था। समय के साथ इस अवधारणा को एक जानबूझकर डिज़ाइन रणनीति में औपचारिक रूप दिया गया: औषधीय रसायनज्ञों ने विशिष्ट वितरण या स्थिरता समस्याओं को हल करने के लिए परिभाषित बायोरेवर्सिबल समूहों को जोड़ना शुरू कर दिया, और 2000 के दशक से समीक्षाओं ने प्रोड्रग डिज़ाइन को संयोग के बजाय एक तर्कसंगत, तंत्र-आधारित अनुशासन के रूप में समेकित किया।

Debates

इन विवो सक्रियण कितना अनुमानित है?

सक्रियण एंजाइम अभिव्यक्ति और शरीर विज्ञान पर निर्भर करता है जो व्यक्तियों और ऊतकों के बीच भिन्न होता है, इसलिए एक प्रमुख बहस इस बात पर केंद्रित है कि एक डिज़ाइन किया गया प्रोड्रग इच्छित दर और साइट पर मूल दवा को कितनी मज़बूती से जारी करता है।

Key figures

• Jarkko Rautio
• Kristiina Huttunen
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• rautio-2008
• huttunen-2011
• rautio-2018

Frequently asked questions

एक रसायनज्ञ जानबूझकर एक दवा को निष्क्रिय क्यों बनाएगा?

एक ऐसे गुण को छिपाने के लिए जो वितरण या स्थिरता को बाधित करता है - जैसे खराब घुलनशीलता या तेज़ चयापचय - और फिर सक्रिय दवा को जहां इसकी आवश्यकता होती है, वहां जारी करने के लिए एक परिभाषित इन विवो प्रतिक्रिया पर निर्भर करता है।

एक वाहक-जुड़े प्रोड्रग और एक बायोप्रिकर्सर के बीच क्या अंतर है?

एक वाहक-जुड़े प्रोड्रग में एक अलग करने योग्य मास्किंग समूह (प्रोमोइटी) होता है जिसे दवा को मुक्त करने के लिए तोड़ा जाता है, जबकि एक बायोप्रिकर्सर स्वयं एक अलग करने योग्य वाहक के बिना चयापचय रूप से सक्रिय प्रजाति में परिवर्तित हो जाता है।