मेटाबॉलिक स्थिरता और अनुकूलन

मेटाबॉलिक स्थिरता यह बताती है कि कोई दवा अणु शरीर के चयापचय एंजाइमों, मुख्य रूप से यकृत में साइटोक्रोम P450 प्रणाली के प्रति कितना प्रतिरोधी है। यदि कोई यौगिक बहुत तेज़ी से चयापचय होता है, तो उसका एक्सपोजर कम और अल्पकालिक होता है, इसलिए लीड अनुकूलन का एक केंद्रीय कार्य अणु के चयापचय रूप से कमजोर हिस्सों — उसके मेटाबॉलिक सॉफ्ट स्पॉट — की पहचान करना और वांछित गतिविधि को बनाए रखते हुए उनके टर्नओवर को धीमा करने के लिए संरचना को संशोधित करना है।

Definition

मेटाबॉलिक स्थिरता अनुकूलन एक औषधीय-रसायन विज्ञान प्रक्रिया है जिसमें अणु के उन स्थलों की पहचान की जाती है और रासायनिक रूप से संशोधित किया जाता है जो सबसे आसानी से चयापचय होते हैं, ताकि लक्ष्य गतिविधि का त्याग किए बिना या विषाक्तता पैदा किए बिना पर्याप्त और निरंतर एक्सपोजर प्राप्त किया जा सके।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि एक्सपोजर के लिए मेटाबॉलिक स्थिरता क्यों मायने रखती है, सॉफ्ट स्पॉट की पहचान कैसे की जाती है, चयापचय को अवरुद्ध या पुनर्निर्देशित करने के लिए उपयोग की जाने वाली रासायनिक रणनीतियाँ, और स्थिरता, शक्ति और सुरक्षा के बीच के व्यापार-बंद। यह संदर्भ-शैक्षिक औषधीय रसायन विज्ञान और फार्माकोकाइनेटिक्स है; इसमें कोई खुराक या उपचार संबंधी सिफारिशें शामिल नहीं हैं।

Core questions

• अणु के कौन से हिस्से सबसे आसानी से चयापचय होते हैं, और किन एंजाइमों द्वारा?
• उन स्थलों को शक्ति खोए बिना चयापचय को धीमा करने के लिए कैसे संशोधित किया जा सकता है?
• इन विट्रो स्थिरता डेटा का उपयोग इन विवो एक्सपोजर की भविष्यवाणी करने के लिए कैसे किया जाता है?

Key concepts

• मेटाबॉलिक सॉफ्ट स्पॉट
• साइटोक्रोम P450 चयापचय
• आंतरिक निकासी और अर्ध-जीवन
• चयापचय को अवरुद्ध करना (जैसे, फ्लोरीन, रिंग प्रतिस्थापन)
• बायोइसोस्टेरिक प्रतिस्थापन
• इन विट्रो-इन विवो एक्सट्रपोलेशन
• स्थिरता-शक्ति-सुरक्षा व्यापार-बंद

Mechanisms

अधिकांश छोटे-अणु दवाएं आंशिक रूप से ऑक्सीडेटिव चयापचय द्वारा साफ की जाती हैं, जिसमें हेपेटिक साइटोक्रोम P450 एंजाइमों का प्रभुत्व होता है जो सुलभ, इलेक्ट्रॉन-समृद्ध, या स्टेरिक रूप से उजागर स्थितियों पर हमला करते हैं। अनुकूलन इस बात का मानचित्रण करके शुरू होता है कि चयापचय कहाँ होता है, फिर उन स्थितियों को बदलता है — उदाहरण के लिए फ्लोरीन या अन्य प्रतिस्थापकों को पेश करके, एक अस्थिर समूह को हटाकर, या एक खंड को एक बायोइसोस्टेर के साथ बदलकर जिसमें समान आकार और गुण होते हैं लेकिन एंजाइम का प्रतिरोध करता है। आंतरिक निकासी को धीमा करने से एक्सपोजर बढ़ता है और अर्ध-जीवन लंबा हो सकता है, लेकिन वही परिवर्तन शक्ति को कम कर सकते हैं या नई देनदारियां पैदा कर सकते हैं, इसलिए अनुकूलन अधिकतमकरण के बजाय एक संतुलन है। मेटाबॉलिक टर्नओवर के इन विट्रो माप को मॉडलिंग के साथ, लोगों में यौगिक द्वारा दिखाए जाने वाले इन विवो निकासी की भविष्यवाणी करने के लिए एक्सट्रपलेट किया जाता है। क्योंकि खराब फार्माकोकाइनेटिक्स ऐतिहासिक रूप से उम्मीदवार की विफलता का एक प्रमुख कारण था, यह अनुकूलन एक मुख्य विकासशीलता गतिविधि बन गया।

Clinical relevance

मेटाबॉलिक स्थिरता इस बात का आधार है कि दवाएं शरीर में कितनी देर और कितनी मजबूती से मौजूद रहती हैं, इसमें क्यों भिन्न होती हैं और क्यों विशिष्ट एंजाइमों द्वारा चयापचय उनके व्यवहार को आकार देता है। यह विषय यह मूल्यांकन करने में सहायता करता है कि खोज के दौरान एक्सपोजर को कैसे इंजीनियर किया जाता है; यह वर्णनात्मक है और व्यक्तिगत निदान या खुराक के निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

यह एक खोज-विज्ञान विषय है न कि नैदानिक दिशानिर्देश-शासित विषय; यह औषधीय-रसायन विज्ञान और फार्माकोकाइनेटिक्स साहित्य पर आधारित है, जिसमें फार्माकोकाइनेटिक कमियों को एट्रिशन (कोला और लैंडिस, 2004), संपत्ति-आधारित अनुकूलन (लीसन और स्प्रिंगथॉर्प, 2007), इन विट्रो-से-इन विवो भविष्यवाणी (रोस्टामी-होजदेगन और टकर, 2007), और संरचना-एक्सपोजर संबंधों (हिचकॉक और पेनिंगटन, 2006) से जोड़ने वाले विश्लेषण शामिल हैं।

History

जैसे-जैसे यह सबूत जमा होता गया कि कई उम्मीदवार फार्माकोकाइनेटिक कारणों से विफल रहे, औषधीय रसायन विज्ञान ने चयापचय को डिजाइन में जल्दी शामिल कर लिया। सॉफ्ट स्पॉट की पहचान करने और इन विट्रो टर्नओवर को मानव निकासी तक एक्सट्रपलेट करने के उपकरण 2000 के दशक में परिपक्व हुए, जिससे मेटाबॉलिक-स्थिरता अनुकूलन लीड अनुकूलन का एक नियमित, डेटा-संचालित हिस्सा बन गया, न कि देर-चरण का एक बाद का विचार।

Debates

इन विट्रो डेटा मानव निकासी की कितनी अच्छी तरह भविष्यवाणी करते हैं?

इन विट्रो मेटाबॉलिक टर्नओवर को सटीक इन विवो निकासी भविष्यवाणियों में अनुवाद करना एंजाइम परिवर्तनशीलता और शारीरिक कारकों के कारण अभी भी अपूर्ण है, इसलिए इन विट्रो-इन विवो एक्सट्रपोलेशन की विश्वसनीयता एक चल रहा पद्धतिगत प्रश्न है।

Key figures

• Paul Leeson
• Amin Rostami-Hodjegan
• Ismail Kola

Seminal works

• kola-2004
• leeson-2007
• rostami-hodjegan-2007

Frequently asked questions

मेटाबॉलिक सॉफ्ट स्पॉट क्या है?

यह अणु पर वह स्थिति है जिस पर शरीर के एंजाइम सबसे आसानी से हमला करते हैं; इसकी पहचान करने से रसायनज्ञों को यह पता चलता है कि चयापचय को धीमा करने के लिए संरचना को कहाँ संशोधित करना है।

हर दवा को यथासंभव मेटाबॉलिक रूप से स्थिर क्यों नहीं बनाया जाता है?

क्योंकि चयापचय को अवरुद्ध करने वाले परिवर्तन शक्ति को भी कम कर सकते हैं, चयनात्मकता को बदल सकते हैं, या सुरक्षा संबंधी देनदारियां पैदा कर सकते हैं, इसलिए स्थिरता को अधिकतम करने के बजाय अन्य गुणों के साथ संतुलित किया जाता है।