लक्ष्य चयनात्मकता और आइसोफॉर्म विभेदन

कई औषधि लक्ष्य निकट संबंधी आइसोफॉर्म, उपप्रकार या आइसोएन्जाइम के परिवारों के रूप में मौजूद होते हैं — उदाहरण के लिए, एक रिसेप्टर के उपप्रकार या एक एंजाइम के आइसोफॉर्म — जिनकी संरचना में सूक्ष्म अंतर होता है, लेकिन अक्सर शारीरिक भूमिका में भिन्नता होती है। लक्ष्य चयनात्मकता एक औषधि की अपने इच्छित लक्ष्य के प्रति संबंधित लक्ष्यों की तुलना में प्राथमिकता है; आइसोफॉर्म विभेदन एक ही परिवार के सदस्यों के बीच अंतर करने की अधिक सूक्ष्म क्षमता है, जो एक स्पष्ट प्रभाव और एक अवांछित प्रभाव के बीच का अंतर हो सकता है।

Definition

आइसोफॉर्म विभेदन वह डिग्री है जिस तक एक औषधि एक निकट संबंधी लक्ष्य परिवार (एक रिसेप्टर उपप्रकार, एंजाइम आइसोफॉर्म, या आइसोएन्जाइम) के एक सदस्य को दूसरों की तुलना में प्राथमिकता से बांधती और संशोधित करती है, जो परिवार के सदस्यों में बंधन स्थल की संरचना में अंतर से निर्धारित होता है।

Scope

यह विषय बताता है कि औषधियाँ रिसेप्टर उपप्रकारों, एंजाइम आइसोफॉर्म और निकट संबंधी प्रोटीन लक्ष्यों के बीच कैसे अंतर करती हैं, उस विभेदन का संरचनात्मक आधार क्या है, और साइक्लोऑक्सीजिनेज-2 चयनात्मकता और किनेज-अवरोधक चयनात्मकता जैसे कार्यशील उदाहरण। यह एक संदर्भ और शैक्षिक प्रविष्टि है; यह नुस्खे या उपचार संबंधी सलाह प्रदान नहीं करती है।

Core questions

• इतने सारे औषधि लक्ष्य संबंधित उपप्रकारों या आइसोफॉर्म के परिवारों के रूप में क्यों मौजूद हैं?
• कौन सी संरचनात्मक विशेषताएं एक औषधि को एक आइसोफॉर्म को दूसरे से अलग करने की अनुमति देती हैं?
• आइसोफॉर्म चयनात्मकता को कैसे मापा और रिपोर्ट किया जाता है?
• चयनात्मक और गैर-चयनात्मक उदाहरण विभेदन के लाभों और सीमाओं के बारे में क्या सिखा सकते हैं?

Key concepts

• रिसेप्टर उपप्रकार
• एंजाइम आइसोफॉर्म / आइसोएन्जाइम
• बंधन-स्थल पूरकता
• चयनात्मकता अनुपात / फोल्ड चयनात्मकता
• साइक्लोऑक्सीजिनेज-1 बनाम साइक्लोऑक्सीजिनेज-2 चयनात्मकता
• किनेज-अवरोधक चयनात्मकता प्रोफाइलिंग
• उपप्रकार-चयनात्मक लिगैंड

Mechanisms

आइसोफॉर्म विभेदन इसलिए उत्पन्न होता है क्योंकि लक्ष्य परिवार के सदस्य, हालांकि समरूप होते हैं, उनके बंधन पॉकेट को अस्तर करने वाले या उसके पास के अवशेषों में भिन्न होते हैं; एक औषधि जिसका आकार और रसायन विज्ञान उन अंतरों का फायदा उठाता है, वह एक आइसोफॉर्म को दूसरे की तुलना में उच्च आत्मीयता के साथ बांधेगी। चयनात्मकता को आइसोफॉर्म के बीच बंधन आत्मीयता या निरोधात्मक शक्ति के अनुपात के रूप में मात्रात्मक रूप से व्यक्त किया जाता है। दो अच्छी तरह से अध्ययन किए गए उदाहरण साइक्लोऑक्सीजिनेज एंजाइम हैं, जहां COX-1 की तुलना में COX-2 को प्राथमिकता से बाधित करने वाले एजेंटों को गैस्ट्रिक प्रभावों से सूजन-रोधी क्रिया को अलग करने के लिए विकसित किया गया था (FitzGerald & Patrono, 2001), और प्रोटीन किनेज, जहां बड़े पैमाने पर प्रोफाइलिंग ने यह निर्धारित किया है कि अवरोधक किनेज परिवार में अपनी गतिविधि को कितनी व्यापक या संकीर्ण रूप से वितरित करते हैं (Karaman et al., 2008)। कई शारीरिक रूप से महत्वपूर्ण लक्ष्य, जैसे जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर, में कई उपप्रकार शामिल होते हैं, इसलिए उपप्रकार-चयनात्मक लिगैंड औषधीय रसायन विज्ञान का एक प्रमुख लक्ष्य हैं (Sriram & Insel, 2018)।

Clinical relevance

क्या कोई औषधि आइसोफॉर्म के बीच अंतर करती है, यह इस बात का हिस्सा है कि इसके संभावित प्रभाव और दुष्प्रभाव पैटर्न को कैसे समझा जाता है — उदाहरण के लिए, COX-2-प्राथमिकता वाले एजेंटों के पीछे का तर्क। यह प्रविष्टि संदर्भ और साक्ष्य मूल्यांकन के लिए उन तंत्रों का वर्णन करती है और व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

मात्रात्मक चयनात्मकता प्रोफाइलिंग, जैसा कि करमन एट अल (2008) द्वारा किनेज अवरोधकों के लिए उदाहरण दिया गया है, और लक्ष्य-परिवार सर्वेक्षण जैसे श्रीराम और इंसल (2018) जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स पर वर्णनात्मक साक्ष्य आधार प्रदान करते हैं; मानक फार्माकोलॉजी ग्रंथ जैसे रंग और डेल की फार्माकोलॉजी रिसेप्टर-उपप्रकार और आइसोएन्जाइम अवधारणाओं को संश्लेषित करते हैं। ये नैदानिक दिशानिर्देशों के बजाय वर्णनात्मक और शैक्षिक हैं।

History

यह पहचान कि रिसेप्टर और एंजाइम उपप्रकारों और आइसोफॉर्म के परिवारों के रूप में मौजूद होते हैं, बीसवीं सदी के रिसेप्टर वर्गीकरण और, बाद में, आणविक क्लोनिंग के माध्यम से सामने आई, जिसने उन उपप्रकारों के आनुवंशिक आधार का खुलासा किया जिन्हें शास्त्रीय फार्माकोलॉजी ने कार्यात्मक रूप से अनुमान लगाया था। साइक्लोऑक्सीजिनेज की कहानी — एक दूसरे आइसोफॉर्म, COX-2 की खोज, और इसके लिए प्राथमिकता वाले एजेंटों का जानबूझकर डिजाइन — आइसोफॉर्म विभेदन के वादे और सीमाओं में एक ऐतिहासिक केस स्टडी बन गई, और उच्च-थ्रूपुट चयनात्मकता प्रोफाइलिंग ने बाद में एक औषधि के लक्ष्य स्पेक्ट्रम की चौड़ाई को सीधे मापने योग्य बना दिया।

Debates

क्या आइसोफॉर्म चयनात्मकता विश्वसनीय रूप से एक स्वच्छ नैदानिक प्रोफाइल में बदल जाती है?

COX-2 अनुभव ने दिखाया कि एक आइसोफॉर्म के लिए चयनात्मकता एक औषधि के नुकसान को बदल सकती है, लेकिन समाप्त नहीं कर सकती है, और आणविक स्तर पर एक प्रभाव को दूसरे से अलग करने से लाभ और जोखिम के पूरे-जीव संतुलन में एक साधारण सुधार की गारंटी नहीं मिलती है; इसलिए आइसोफॉर्म चयनात्मकता को कितनी दूर तक अपनाया जाना चाहिए, यह एक केस-बाय-केस निर्णय बना हुआ है।

Key figures

• Garret A. FitzGerald
• Carlo Patrono

Seminal works

• karaman-2008
• fitzgerald-patrono-2001
• sriram-2018

Frequently asked questions

लक्ष्य चयनात्मकता और आइसोफॉर्म विभेदन में क्या अंतर है?

लक्ष्य चयनात्मकता एक औषधि की अपने इच्छित लक्ष्य के प्रति असंबंधित लक्ष्यों की तुलना में व्यापक प्राथमिकता है, जबकि आइसोफॉर्म विभेदन एक निकट संबंधी लक्ष्य परिवार के एक सदस्य को उसके लगभग समान रिश्तेदारों की तुलना में प्राथमिकता देने की अधिक सूक्ष्म क्षमता है।

आइसोफॉर्म के बीच चयन करना कठिन क्यों है?

आइसोफॉर्म अपनी संरचना का अधिकांश हिस्सा साझा करते हैं, इसलिए उनके बंधन स्थल केवल कुछ अवशेषों में भिन्न होते हैं; एक औषधि को उन सूक्ष्म अंतरों का फायदा उठाना चाहिए, जो रासायनिक रूप से मांग वाले होते हैं और अक्सर केवल आंशिक रूप से प्राप्त करने योग्य होते हैं।