यकृत में औषधि चयापचय और साइटोक्रोम P450

यकृत वह प्रमुख स्थान है जहाँ औषधियों और अन्य बाहरी यौगिकों को उत्सर्जन के लिए रासायनिक रूप से रूपांतरित किया जाता है। यह जैव-रूपांतरण पारंपरिक रूप से चरण I अभिक्रियाओं — जिसमें साइटोक्रोम P450 (CYP) सुपरफैमिली का प्रभुत्व होता है — और चरण II संयुग्मन अभिक्रियाओं में विभाजित होता है। CYP गतिविधि में अंतर, चाहे वह आनुवंशिक हो, प्रेरित हो, या बाधित हो, यह इस बात की परिवर्तनशीलता का एक प्रमुख स्रोत है कि व्यक्ति एक ही औषधि के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करते हैं।

Definition

यकृत में औषधि चयापचय यकृत द्वारा औषधियों और ज़ेनोबायोटिक्स का एंजाइमी जैव-रूपांतरण है, मुख्य रूप से साइटोक्रोम P450-उत्प्रेरित चरण I अभिक्रियाओं और बाद के चरण II संयुग्मन के माध्यम से, जो लिपोफिलिक यौगिकों को उत्सर्जन के लिए अधिक जल-घुलनशील रूपों में परिवर्तित करता है।

Scope

यह प्रविष्टि जैव-रूपांतरण की दो-चरणीय योजना, साइटोक्रोम P450 एंजाइमों (विशेषकर CYP3A4 और अन्य प्रमुख आइसोफॉर्म) की भूमिका, प्रथम-पास चयापचय, और अंतर-व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता के स्रोतों — फार्माकोजेनेटिक पॉलीमॉर्फिज्म, एंजाइम प्रेरण और अवरोध, और औषधि-औषधि अंतःक्रियाओं को शामिल करती है। यह औषधि-चयापचय शरीर विज्ञान का एक संदर्भ विवरण है और खुराक या नुस्खे संबंधी मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• चरण I और चरण II जैव-रूपांतरण में क्या अंतर है?
• कौन से साइटोक्रोम P450 आइसोफॉर्म अधिकांश औषधि चयापचय को संभालते हैं?
• एंजाइम प्रेरण और अवरोध औषधि-औषधि अंतःक्रियाओं को कैसे उत्पन्न करते हैं?
• CYP एंजाइमों में आनुवंशिक पॉलीमॉर्फिज्म परिवर्तनीय औषधि प्रतिक्रिया का कारण क्यों बनते हैं?

Key concepts

• चरण I (ऑक्सीकरण, अपचयन, जल-अपघटन)
• चरण II (संयुग्मन: ग्लूकोरोनाइडेशन, सल्फेशन, एसिटिलेशन)
• साइटोक्रोम P450 सुपरफैमिली
• CYP3A4 और अन्य प्रमुख आइसोफॉर्म
• प्रथम-पास (प्रणालीगत पूर्व) चयापचय
• एंजाइम प्रेरण और अवरोध
• फार्माकोजेनेटिक पॉलीमॉर्फिज्म
• औषधि-औषधि अंतःक्रियाएँ

Mechanisms

लिपोफिलिक औषधियों को पहले चरण I अभिक्रियाओं द्वारा अधिक प्रतिक्रियाशील बनाया जाता है — मुख्य रूप से यकृत एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के झिल्ली-बद्ध साइटोक्रोम P450 एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित ऑक्सीकरण — और फिर पित्त या गुर्दे के उत्सर्जन के लिए चरण II में अत्यधिक जल-घुलनशील समूहों से संयुग्मित किया जाता है (विल्किंसन, 2005)। CYP आइसोफॉर्म की एक छोटी संख्या, जिसमें CYP3A4 चिकित्सकीय रूप से उपयोग की जाने वाली औषधियों का सबसे बड़ा हिस्सा चयापचय करता है, अधिकांश ऑक्सीडेटिव चयापचय के लिए जिम्मेदार है (गुएंगरिच, 1999; नेल्सन एट अल।, 2004)। क्योंकि मौखिक रूप से अवशोषित औषधियाँ प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुँचने से पहले आंत की दीवार और यकृत से गुजरती हैं, प्रथम-पास चयापचय मौखिक खुराक के उस अंश को काफी कम कर सकता है जो प्रणालीगत रूप से उपलब्ध हो जाता है। CYP गतिविधि विरासत में मिले पॉलीमॉर्फिज्म के माध्यम से लोगों के बीच भिन्न होती है और अन्य औषधियों और खाद्य पदार्थों द्वारा संशोधित होती है जो विशिष्ट एंजाइमों को प्रेरित या बाधित करते हैं, जो कई औषधि-औषधि अंतःक्रियाओं और प्रतिक्रिया में फार्माकोजेनेटिक अंतर का यांत्रिक आधार है (इवांस और रेलिंग, 1999)।

Clinical relevance

यकृत में औषधि चयापचय में भिन्नता यह समझाने में मदद करती है कि मानक औषधि एक्सपोजर व्यक्तियों के बीच क्यों भिन्न होते हैं और औषधियों के कुछ संयोजन क्यों परस्पर क्रिया करते हैं। यह समझना कि कौन से एंजाइम एक औषधि का चयापचय करते हैं, फार्माकोजेनोमिक्स और अंतःक्रिया भविष्यवाणी का आधार है। यह प्रविष्टि अंतर्निहित शरीर विज्ञान का वर्णन करती है और खुराक की सिफारिशों या व्यक्तिगत नुस्खे सलाह का स्रोत नहीं है।

Evidence & guidelines

यकृत में औषधि चयापचय की जैव रसायन और नैदानिक निहितार्थों का वर्णन मानक फार्माकोलॉजी समीक्षाओं में किया गया है (विल्किंसन, 2005; गुएंगरिच, 1999), जिसमें नेल्सन और सहयोगियों (2004) द्वारा CYP नामकरण को मानकीकृत किया गया है और इवांस और रेलिंग (1999) द्वारा फार्माकोजेनोमिक ढाँचा स्पष्ट किया गया है।

History

साइटोक्रोम P450 वर्णक की पहचान 1950 के दशक के अंत और 1960 के दशक में की गई थी और धीरे-धीरे एक बड़े जीन सुपरफैमिली में हल किया गया था, जिसमें नेल्सन और सहयोगियों (2004) द्वारा एक मानकीकृत नामकरण समेकित किया गया था। यह पहचान कि इन एंजाइमों में पॉलीमॉर्फिज्म परिवर्तनीय औषधि प्रतिक्रिया का आधार है, ने फार्माकोजेनेटिक्स के क्षेत्र को जन्म दिया और बाद में, फार्माकोजेनोमिक्स (इवांस और रेलिंग, 1999)।

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

चरण I और चरण II चयापचय में क्या अंतर है?

चरण I अभिक्रियाएँ (मुख्य रूप से साइटोक्रोम P450-उत्प्रेरित ऑक्सीकरण) एक प्रतिक्रियाशील रासायनिक समूह को पेश करती हैं या उजागर करती हैं, जबकि चरण II अभिक्रियाएँ एक जल-घुलनशील अणु (जैसे ग्लूकोरोनाइड एसिड या सल्फेट) को जोड़ती हैं ताकि यौगिक को उत्सर्जित किया जा सके।

एक ही औषधि लोगों को अलग तरह से क्यों प्रभावित करती है?

औषधि-चयापचय एंजाइमों में विरासत में मिले अंतर, साथ ही अन्य औषधियों और खाद्य पदार्थों द्वारा उन एंजाइमों का प्रेरण या अवरोध, यह बदल देते हैं कि एक औषधि कितनी तेजी से साफ होती है, जिससे एक ही खुराक से रक्त का स्तर भिन्न होता है।