यकृत चयापचय और निष्कासन

यकृत औषधि चयापचय का प्रमुख स्थल है, जो औषधियों को रासायनिक रूप से ऐसे उपापचयों में परिवर्तित करता है जो सामान्यतः अधिक जल-घुलनशील होते हैं और अधिक आसानी से उत्सर्जित होते हैं। यकृत चयापचय, पित्त उत्सर्जन के साथ मिलकर, कई औषधियों के निष्कासन के लिए जिम्मेदार है, और जिस दर पर यकृत एक औषधि को साफ करता है वह यकृत रक्त प्रवाह, एंजाइम गतिविधि और प्रोटीन बंधन पर निर्भर करता है।

Definition

यकृत चयापचय औषधियों का एंजाइमी जैव-रूपांतरण है, जिसे पारंपरिक रूप से चरण I (कार्यात्मककरण) और चरण II (संयुग्मन) प्रतिक्रियाओं में विभाजित किया गया है; यकृत निकासी यकृत द्वारा प्रति इकाई समय में औषधि से साफ किए गए रक्त की मात्रा है, जो यकृत रक्त प्रवाह, अबाधित अंश और आंतरिक चयापचय क्षमता द्वारा निर्धारित होती है।

Scope

यह विषय औषधि जैव-रूपांतरण के चरणों, साइटोक्रोम P450 प्रणाली, यकृत निकासी के निर्धारकों, निष्कर्षण अनुपात और उन शारीरिक मॉडलों को शामिल करता है जो बताते हैं कि यकृत रक्त से औषधियों को कैसे हटाता है। यह एक संदर्भ और शैक्षिक प्रविष्टि है और खुराक या अंतःक्रिया-प्रबंधन सलाह नहीं देती है।

Core questions

• यकृत औषधियों को रासायनिक रूप से उत्सर्जित होने योग्य रूपों में कैसे परिवर्तित करता है?
• कौन से एंजाइम सिस्टम औषधि जैव-रूपांतरण करते हैं?
• यकृत किसी दी गई औषधि को कितनी तेजी से साफ करता है, यह क्या निर्धारित करता है?
• प्रवाह-सीमित और क्षमता-सीमित औषधियां अपने निकासी व्यवहार में कैसे भिन्न होती हैं?

Key concepts

• चरण I और चरण II जैव-रूपांतरण
• साइटोक्रोम P450 एंजाइम
• यकृत निष्कर्षण अनुपात
• आंतरिक निकासी
• प्रवाह-सीमित बनाम क्षमता-सीमित निष्कासन
• फर्स्ट-पास चयापचय
• पित्त उत्सर्जन और एंटरोहेपेटिक पुनर्संचरण

Key theories

यकृत निकासी का वेल-स्टिर्ड (शिरापरक संतुलन) मॉडल

विल्किंसन और शैंड ने यकृत निकासी को यकृत रक्त प्रवाह, अबाधित अंश और आंतरिक निकासी के एक कार्य के रूप में व्यक्त किया, प्रवाह-सीमित (उच्च-निष्कर्षण) और क्षमता-सीमित (कम-निष्कर्षण) औषधियों के बीच अंतर किया।

यकृत निष्कासन का डिस्पर्शन मॉडल

रॉबर्ट्स और रोलैंड ने यकृत निष्कासन का वर्णन एक डिस्पर्शन मॉडल का उपयोग करके किया जो यकृत के माध्यम से रक्त पारगमन समय के वितरण को दर्शाता है, वेल-स्टिर्ड और समानांतर-ट्यूब मॉडल के लिए एक विकल्प प्रदान करता है।

Mechanisms

औषधियों का चयापचय मुख्य रूप से चरण I प्रतिक्रियाओं (ऑक्सीकरण, अपचयन, जल-अपघटन) द्वारा होता है, जो अक्सर साइटोक्रोम P450 एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित होते हैं, और चरण II संयुग्मन प्रतिक्रियाएं जो उत्सर्जन को बढ़ाने के लिए ध्रुवीय समूहों को जोड़ती हैं। परिणामी उपापचय पित्त या मूत्र में उत्सर्जित होते हैं। यकृत निकासी यकृत रक्त प्रवाह, औषधि के अबाधित अंश और चयापचय एंजाइमों की आंतरिक निकासी द्वारा नियंत्रित होती है; उच्च-निष्कर्षण औषधियों के लिए निकासी रक्त प्रवाह के करीब पहुंच जाती है और प्रवाह-सीमित होती है, जबकि कम-निष्कर्षण औषधियों के लिए यह एंजाइम गतिविधि और बंधन पर निर्भर करती है और क्षमता-सीमित होती है। शारीरिक निकासी मॉडल, जिसमें वेल-स्टिर्ड और डिस्पर्शन फॉर्मूलेशन शामिल हैं, इन निर्धारकों को यकृत से एक ही पास में हटाई गई औषधि के अंश से संबंधित करते हैं।

Clinical relevance

यकृत चयापचय फर्स्ट-पास प्रभाव, औषधि के संपर्क में बहुत अधिक परिवर्तनशीलता और कई औषधि-औषधि अंतःक्रियाओं और फार्माकोजेनेटिक अंतरों का आधार है। यह प्रविष्टि शैक्षिक संदर्भ के लिए इन तंत्रों का सारांश प्रस्तुत करती है और खुराक या अंतःक्रियाओं के प्रबंधन पर सलाह का स्रोत नहीं है।

Evidence & guidelines

नियामक एजेंसियां औषधि चयापचय और चयापचय-आधारित औषधि अंतःक्रियाओं के मूल्यांकन पर तकनीकी मार्गदर्शन प्रकाशित करती हैं; अंतर्निहित निकासी सिद्धांत मानक फार्माकोकाइनेटिक्स ग्रंथों में प्रस्तुत किया गया है।

History

यकृत निकासी की शारीरिक समझ 1970 के दशक में मजबूत हुई जब विल्किंसन और शैंड ने रक्त प्रवाह, बंधन और आंतरिक गतिविधि के संदर्भ में निकासी को व्यक्त किया, प्रवाह-सीमित और क्षमता-सीमित औषधियों के बीच अंतर किया। बाद के काम, जिसमें रॉबर्ट्स और रोलैंड का डिस्पर्शन मॉडल शामिल है, ने परिष्कृत किया कि यकृत के आंतरिक परिवहन को कैसे दर्शाया जाता है, जबकि साइटोक्रोम P450 एंजाइमों के आणविक लक्षण वर्णन ने चयापचय में बहुत अधिक परिवर्तनशीलता को समझाया।

Debates

कौन सा शारीरिक मॉडल यकृत निकासी का सबसे अच्छा वर्णन करता है?

वेल-स्टिर्ड, समानांतर-ट्यूब और डिस्पर्शन मॉडल इस बारे में अलग-अलग धारणाएं बनाते हैं कि यकृत साइनसॉइड्स के साथ औषधि सांद्रता कैसे भिन्न होती है, और वे उच्च-निष्कर्षण औषधियों के लिए भिन्न हो सकते हैं; मॉडल का चुनाव फार्माकोकाइनेटिक्स में एक पद्धतिगत चर्चा बनी हुई है।

Key figures

• Grant Wilkinson
• Donald Shand
• Malcolm Rowland
• Michael Roberts

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• roberts-rowland-1986

Frequently asked questions

चरण I और चरण II चयापचय में क्या अंतर है?

चरण I प्रतिक्रियाएं एक कार्यात्मक समूह को पेश करती हैं या उजागर करती हैं (उदाहरण के लिए ऑक्सीकरण द्वारा), अक्सर साइटोक्रोम P450 एंजाइमों के माध्यम से, जबकि चरण II प्रतिक्रियाएं औषधि या उपापचय को एक ध्रुवीय अणु के साथ संयुग्मित करती हैं ताकि इसे उत्सर्जन के लिए अधिक जल-घुलनशील बनाया जा सके।

उच्च-निष्कर्षण औषधि क्या है?

एक उच्च-निष्कर्षण औषधि वह है जिसे यकृत एक ही पास में बहुत कुशलता से हटा देता है, इसलिए इसकी यकृत निकासी यकृत रक्त प्रवाह के करीब पहुंच जाती है और एंजाइम गतिविधि के बजाय प्रवाह में परिवर्तन के प्रति संवेदनशील होती है।