हेपेटिक एलिमिनेशन

हेपेटिक एलिमिनेशन चयापचय और पित्त स्राव के माध्यम से यकृत द्वारा दवाओं को हटाना है। इसकी दक्षता हेपेटिक क्लीयरेंस द्वारा मापी जाती है, जिसे शारीरिक मॉडल तीन मात्राओं के संदर्भ में व्यक्त करते हैं: यकृत रक्त प्रवाह, अनबाउंड दवा अंश, और दवा को चयापचय करने की यकृत की आंतरिक क्षमता। कोई दवा प्रवाह-सीमित (flow-limited) है या क्षमता-सीमित (capacity-limited) यह इस बात पर निर्भर करता है कि ये कैसे संयोजित होते हैं।

Definition

हेपेटिक एलिमिनेशन यकृत द्वारा चयापचय और पित्त उत्सर्जन के माध्यम से दवा का अपरिवर्तनीय निष्कासन है, जिसे हेपेटिक क्लीयरेंस के रूप में मापा जाता है और शारीरिक रूप से यकृत रक्त प्रवाह, अनबाउंड अंश और आंतरिक क्लीयरेंस द्वारा वर्णित किया जाता है।

Scope

यह प्रविष्टि हेपेटिक क्लीयरेंस के शारीरिक मॉडल, निष्कर्षण अनुपात और फर्स्ट-पास अवधारणा, दवा-चयापचय एंजाइमों और हेपेटिक अपटेक ट्रांसपोर्टरों की भूमिकाओं, और क्लीयरेंस को क्या सीमित करता है, को कवर करती है। यह हेपेटिक एलिमिनेशन को संदर्भ के लिए एक फार्माकोकाइनेटिक प्रक्रिया के रूप में मानती है; यह यकृत रोग के लिए खुराक मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• यकृत रक्त प्रवाह, प्रोटीन बंधन और आंतरिक क्लीयरेंस संयुक्त रूप से हेपेटिक क्लीयरेंस को कैसे निर्धारित करते हैं?
• उच्च-निष्कर्षण (प्रवाह-सीमित) दवा को कम-निष्कर्षण (क्षमता-सीमित) दवा से क्या अलग करता है?
• यकृत के 'वेल-स्टिर्ड' और 'पैरेलल-ट्यूब' मॉडल अपनी भविष्यवाणियों में कैसे भिन्न हैं?
• हेपेटिक अपटेक ट्रांसपोर्टर और चयापचय एंजाइम मिलकर एलिमिनेशन को कैसे नियंत्रित करते हैं?

Key concepts

• हेपेटिक क्लीयरेंस
• निष्कर्षण अनुपात
• फर्स्ट-पास चयापचय
• आंतरिक क्लीयरेंस
• प्रवाह-सीमित बनाम क्षमता-सीमित एलिमिनेशन
• हेपेटिक अपटेक ट्रांसपोर्टर
• प्रोटीन बंधन

Key theories

हेपेटिक क्लीयरेंस का वेल-स्टिर्ड (शिरापरक संतुलन) मॉडल

यकृत को एक एकल अच्छी तरह से मिश्रित डिब्बे के रूप में माना जाता है जिसमें चयापचय को चलाने वाली दवा सांद्रता अंग छोड़ने वाली अनबाउंड सांद्रता के बराबर होती है, जिससे हेपेटिक क्लीयरेंस रक्त प्रवाह, अनबाउंड अंश और आंतरिक क्लीयरेंस के एक कार्य के रूप में प्राप्त होता है।

हेपेटिक क्लीयरेंस का पैरेलल-ट्यूब (साइनसॉइडल) मॉडल

यकृत को समानांतर नलिकाओं के एक सेट के रूप में प्रतिरूपित किया जाता है जिसके साथ दवा सांद्रता इनलेट से आउटलेट तक घटती जाती है, जो वेल-स्टिर्ड मॉडल की तुलना में प्रवाह और आंतरिक क्लीयरेंस में परिवर्तनों के प्रति क्लीयरेंस की कुछ अलग संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करता है।

Mechanisms

यकृत में प्रवेश करने वाला रक्त दवा को वहन करता है जिसे हेपेटोसाइट्स में लिया जा सकता है (अक्सर OATP1B1 जैसे अपटेक ट्रांसपोर्टरों द्वारा), दवा-चयापचय एंजाइमों द्वारा चयापचय किया जा सकता है, और पित्त में स्रावित किया जा सकता है। शारीरिक क्लीयरेंस मॉडल तीन निर्धारकों — हेपेटिक रक्त प्रवाह, दवा का अनबाउंड अंश, और आंतरिक क्लीयरेंस (चयापचय क्षमता यदि पहुंच अप्रतिबंधित थी) — को निष्कर्षण अनुपात में जोड़ते हैं, जो एक ही पास में हटाई गई दवा का अंश है। उच्च-निष्कर्षण दवाओं के लिए, क्लीयरेंस रक्त प्रवाह के करीब पहुंचता है और उसी से सीमित होता है, इसलिए एंजाइम गतिविधि या बंधन में परिवर्तन बहुत कम मायने रखता है; कम-निष्कर्षण दवाओं के लिए, क्लीयरेंस आंतरिक क्लीयरेंस और अनबाउंड अंश द्वारा सीमित होता है, इसलिए एंजाइम प्रेरण या निषेध और बंधन में परिवर्तन के बड़े प्रभाव होते हैं। प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुंचने से पहले यकृत में प्रस्तुत दवा व्यापक फर्स्ट-पास चयापचय से गुजर सकती है, जिससे उपलब्ध मात्रा कम हो जाती है।

Clinical relevance

हेपेटिक एलिमिनेशन बताता है कि कुछ दवाएं बड़े फर्स्ट-पास नुकसान क्यों दिखाती हैं, एंजाइम निषेध या प्रेरण मुख्य रूप से कम-निष्कर्षण दवाओं के लिए एक्सपोजर को क्यों बदलता है, और यकृत रोग दवा के प्रबंधन को क्यों बदलता है। यह विषय फार्माकोकाइनेटिक और दवा-अंतःक्रिया अध्ययनों की व्याख्या का समर्थन करता है; यह संदर्भ के लिए तंत्रों का वर्णन करता है और व्यक्तिगत खुराक के लिए आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

शारीरिक क्लीयरेंस ढांचा विल्किंसन और शैंड और पैंग और रोलैंड के मूलभूत विश्लेषणों पर आधारित है, जिन्होंने निष्कर्षण अनुपात और प्रतिस्पर्धी यकृत मॉडल को परिभाषित किया था। OATP1B1 जैसे हेपेटिक अपटेक ट्रांसपोर्टरों के योगदान की समीक्षा नीमी और सहयोगियों द्वारा की गई है, और माइक्रोसोमल बंधन के लिए सुधार सहित इन विट्रो में आंतरिक क्लीयरेंस का अनुमान लगाने के तरीकों को ऑस्टिन और सहयोगियों द्वारा संबोधित किया गया है।

History

हेपेटिक एलिमिनेशन का आधुनिक दृष्टिकोण 1975 में उभरा जब विल्किंसन और शैंड ने यकृत दवा निष्कासन को प्रवाह, बंधन और आंतरिक क्लीयरेंस के संदर्भ में फिर से परिभाषित किया, और 1977 में जब पैंग और रोलैंड ने वेल-स्टिर्ड (well-stirred) और पैरेलल-ट्यूब (parallel-tube) मॉडल को औपचारिक रूप दिया। 1990 के दशक से साइटोक्रोम P450 एंजाइमों और हेपेटिक ट्रांसपोर्टरों के आणविक लक्षण वर्णन ने इन शारीरिक मॉडलों में एक यांत्रिक परत जोड़ दी।

Debates

यकृत का कौन सा शारीरिक मॉडल हेपेटिक क्लीयरेंस की सबसे अच्छी भविष्यवाणी करता है?

वेल-स्टिर्ड और पैरेलल-ट्यूब मॉडल इस बात के लिए अलग-अलग भविष्यवाणियां करते हैं कि क्लीयरेंस प्रवाह, बंधन और आंतरिक क्लीयरेंस में परिवर्तनों पर कैसे प्रतिक्रिया करता है, विशेष रूप से उच्च-निष्कर्षण दवाओं के लिए, और कौन सा मॉडल सबसे उपयुक्त है यह एक पद्धतिगत चर्चा बनी हुई है।

Key figures

• Grant Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Malcolm Rowland
• Mikko Niemi

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

उच्च-निष्कर्षण दवा क्या है?

यह एक ऐसी दवा है जिसे यकृत एक ही पास में बहुत कुशलता से हटा देता है, इसलिए इसका हेपेटिक क्लीयरेंस मुख्य रूप से इस बात से सीमित होता है कि रक्त इसे यकृत तक कितनी तेजी से पहुंचाता है, न कि एंजाइम गतिविधि से।

एंजाइम निषेध कुछ दवाओं को दूसरों की तुलना में अधिक क्यों प्रभावित करता है?

चयापचय को रोकना मुख्य रूप से कम-निष्कर्षण (क्षमता-सीमित) दवाओं के लिए क्लीयरेंस को बदलता है, जिनकी क्लीयरेंस आंतरिक चयापचय गतिविधि पर निर्भर करती है; उच्च-निष्कर्षण दवाएं रक्त प्रवाह द्वारा सीमित होती हैं और ऐसे परिवर्तनों के प्रति कम संवेदनशील होती हैं।