यूकेरियोटिक रोगजनकों में प्रतिरोध तंत्र

यूकेरियोटिक रोगजनक—कवक और परजीवी—अन्य सूक्ष्मजीवों के समान व्यापक मार्गों से अपने विरुद्ध उपयोग की जाने वाली दवाओं के प्रति प्रतिरोध विकसित करते हैं: दवा के लक्ष्य को बदलना, दवा को हटाना या विषहरण करना, या लक्षित मार्ग को बढ़ाना। चूंकि उपयोग योग्य दवा वर्ग कम हैं, कवक और परजीवियों में प्रतिरोध चिकित्सा पर विशेष रूप से गंभीर बाधा है और इसे तेजी से वैश्विक स्वास्थ्य और खाद्य-सुरक्षा चिंता के रूप में मान्यता दी जा रही है।

Definition

यूकेरियोटिक रोगजनकों में प्रतिरोध एक कवक या परजीवी जीव की दवा के प्रति संवेदनशीलता में वंशानुगत कमी है, जो लक्ष्य-स्थल उत्परिवर्तन या अतिअभिव्यक्ति, बढ़ी हुई दवा बहिर्वाह, कम अवशोषण या सक्रियण, और लक्षित मार्ग के बाईपास या प्रवर्धन जैसे परिवर्तनों से उत्पन्न होती है।

Scope

यह विषय उन सामान्य तंत्रों का सर्वेक्षण करता है जिनके द्वारा कवक और परजीवी एंटीफंगल और एंटीपैरासिटिक दवाओं के प्रति प्रतिरोधी बन जाते हैं, जिसमें एंटीफंगल एज़ोल और इचिनोकैंडिन प्रतिरोध तथा एंटीमलेरियल प्रतिरोध को मुख्य उदाहरणों के रूप में उपयोग किया जाता है। यह प्रतिरोध को एक जैविक और औषधीय घटना के रूप में मानता है। यह व्यक्तिगत मामलों के लिए उपचार, संवेदनशीलता-परीक्षण व्याख्या, या खुराक मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• कवक और परजीवियों में प्रतिरोध किस आणविक मार्ग से उत्पन्न होता है?
• लक्ष्य उत्परिवर्तन और दवा बहिर्वाह एंटीफंगल प्रतिरोध में कैसे योगदान करते हैं?
• एंटीफंगल और एंटीमलेरियल प्रतिरोध का उद्भव एक वैश्विक चिंता क्यों है?

Key concepts

• लक्ष्य-स्थल उत्परिवर्तन (जैसे, एज़ोल प्रतिरोध में ERG11/CYP51, इचिनोकैंडिन प्रतिरोध में FKS)
• लक्ष्य अतिअभिव्यक्ति और मार्ग प्रवर्धन
• दवा बहिर्वाह पंप
• कम अवशोषण या बिगड़ा हुआ इंट्रासेलुलर सक्रियण
• तनाव प्रतिक्रियाएं और सहिष्णुता प्रतिरोध के अग्रदूत के रूप में
• प्रतिरोध का पर्यावरणीय चयन
• कुछ दवा वर्गों को देखते हुए प्रतिरोध एक बाधा के रूप में

Mechanisms

कवक में, एज़ोल प्रतिरोध सामान्यतः लक्ष्य जीन ERG11/CYP51 में उत्परिवर्तन से उत्पन्न होता है जो दवा बंधन को कम करता है, उस लक्ष्य की अतिअभिव्यक्ति से, और बहिर्वाह पंपों के अपरेगुलेशन से जो इंट्रासेलुलर दवा सांद्रता को कम करते हैं; इचिनोकैंडिन प्रतिरोध सामान्यतः FKS जीनों में उत्परिवर्तन से उत्पन्न होता है जो ग्लूकेन-सिंथेज़ लक्ष्य को एन्कोड करते हैं। तनाव-प्रतिक्रिया मार्ग दवा सहिष्णुता प्रदान कर सकते हैं जो प्रतिरोध विकसित होने के लिए एक आधार प्रदान करता है। परजीवियों में, एंटीमलेरियल प्रतिरोध बार-बार उन परिवर्तनों के माध्यम से उभरा है जो दवा संचय या परजीवी की प्रतिक्रिया को बदलते हैं, जिसमें कम आर्टेमिसिनिन संवेदनशीलता धीमी परजीवी निकासी के रूप में प्रकट होती है। यूकेरियोटिक रोगजनकों में, बार-बार होने वाले मार्ग परिवर्तित या प्रवर्धित लक्ष्य, कम प्रभावी दवा एक्सपोजर (बहिर्वाह, अवशोषण, सक्रियण), और मार्ग बाईपास हैं, जिसमें नैदानिक और, कुछ कवक के लिए, पर्यावरणीय सेटिंग्स में दवा के दबाव से चयन होता है।

Clinical relevance

प्रतिरोध आक्रामक फंगल संक्रमणों और मलेरिया के लिए पहले से ही सीमित चिकित्सीय विकल्पों को संकुचित करता है, जिससे इसकी पहचान और मौजूदा दवाओं का प्रबंधन प्रभावकारिता बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण हो जाता है। यह प्रविष्टि शैक्षिक संदर्भ के लिए प्रतिरोध के जीव विज्ञान की व्याख्या करती है और व्यक्तिगत रोगियों में प्रतिरोधी संक्रमणों के प्रबंधन पर मार्गदर्शन प्रदान नहीं करती है।

Epidemiology

एंटीफंगल प्रतिरोध कई रोगजनकों और सेटिंग्स में सूचित किया गया है और इसे मानव स्वास्थ्य और खाद्य सुरक्षा के लिए एक उभरते खतरे के रूप में माना जाता है, जबकि एंटीमलेरियल प्रतिरोध—सबसे विशेष रूप से दक्षिण पूर्व एशिया में पहली बार प्रलेखित कम आर्टेमिसिनिन संवेदनशीलता—मलेरिया नियंत्रण के लिए एक आवर्ती बाधा रही है।

History

प्रतिरोध ने अपने पूरे इतिहास में एंटीपैरासिटिक और एंटीफंगल थेरेपी को प्रभावित किया है, पुराने दवाओं को सेवानिवृत्त करने वाले एंटीमलेरियल प्रतिरोध की लगातार लहरों से लेकर एज़ोल-प्रतिरोधी कवक के प्रसार तक। 2000 के दशक के अंत में कम आर्टेमिसिनिन संवेदनशीलता का दस्तावेजीकरण और पर्यावरणीय रूप से प्रेरित एंटीफंगल प्रतिरोध की बढ़ती मान्यता ने इस चिंता को बढ़ा दिया है कि उपलब्ध दवा वर्गों की छोटी संख्या कम हो सकती है।

Debates

एज़ोल-प्रतिरोधी कवक के उदय को क्या प्रेरित करता है?

प्रतिरोध का चयन नैदानिक दवा के उपयोग और, कुछ कवक के लिए, पर्यावरण में कृषि एज़ोल फफूंदनाशकों के संपर्क दोनों से होता है, जिससे इस बात पर बहस छिड़ जाती है कि प्रत्येक स्रोत कितना योगदान देता है और कैसे प्रबंधन को चिकित्सा और कृषि तक फैलाना चाहिए।

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

कवक एज़ोल एंटीफंगल के प्रति प्रतिरोधी कैसे बन जाते हैं?

सामान्य मार्गों में लक्ष्य जीन ERG11/CYP51 में उत्परिवर्तन शामिल हैं जो दवा बंधन को कमजोर करते हैं, लक्ष्य की अतिअभिव्यक्ति, और बहिर्वाह पंपों की बढ़ी हुई गतिविधि जो दवा की इंट्रासेलुलर सांद्रता को कम करती है।

कवक और परजीवियों के लिए प्रतिरोध विशेष रूप से चिंताजनक क्यों है?

केवल कुछ एंटीफंगल और एंटीपैरासिटिक दवा वर्ग हैं, इसलिए एक भी वर्ग के प्रति प्रतिरोध विकल्पों को सार्थक रूप से संकुचित करता है, और मलेरिया और आक्रामक फंगल संक्रमण जैसी बीमारियों के लिए यह कुछ प्रभावी विकल्प छोड़ सकता है।