Signalisation Wnt et bêta-caténine

La voie canonique Wnt régule l'expression génique en contrôlant la stabilité de la bêta-caténine. En l'absence de signal Wnt, la bêta-caténine est continuellement dégradée ; lorsque Wnt se lie à ses récepteurs, la machinerie de dégradation est désactivée, la bêta-caténine s'accumule et pénètre dans le noyau, où elle s'associe aux facteurs TCF/LEF pour activer des gènes qui régissent le développement, le renouvellement des cellules souches et l'homéostasie tissulaire.

Definition

La signalisation Wnt/bêta-caténine est une voie dans laquelle les ligands Wnt, en se liant aux co-récepteurs Frizzled et LRP, inhibent un complexe de destruction cytoplasmique, permettant à la bêta-caténine d'échapper à la dégradation, de s'accumuler, de pénétrer dans le noyau et d'agir avec les facteurs de transcription TCF/LEF pour réguler les gènes cibles.

Scope

Cette entrée aborde le complexe de destruction qui maintient la bêta-caténine à un faible niveau, la manière dont la liaison du ligand Wnt l'inhibe, le partenariat nucléaire avec les facteurs de transcription TCF/LEF, et les conséquences de sa dérégulation dans le développement et le cancer. Il s'agit d'un matériel de référence sur le mécanisme, et non d'une orientation clinique.

Core questions

• Comment la bêta-caténine est-elle maintenue à un faible niveau en l'absence de signal Wnt ?
• Comment la liaison de Wnt désactive-t-elle le complexe de destruction ?
• Comment la même protéine peut-elle servir à la fois aux jonctions cellule-cellule et dans la transcription ?
• Pourquoi les mutations qui stabilisent la bêta-caténine favorisent-elles le cancer ?

Key concepts

• Complexe de destruction de la bêta-caténine (APC, Axin, GSK-3bêta)
• Co-récepteurs Frizzled et LRP5/6
• Stabilité régulée de la bêta-caténine
• Partenaires de liaison à l'ADN TCF/LEF
• Maintien et auto-renouvellement des cellules souches
• Perte d'APC et activation constitutive de Wnt
• Doubles rôles structural et de signalisation de la bêta-caténine

Mechanisms

En l'absence de Wnt, un complexe de destruction contenant APC, Axin et la kinase GSK-3bêta phosphoryle la bêta-caténine et la cible pour une dégradation protéasomale, maintenant son niveau bas. Lorsque Wnt se lie à Frizzled et au co-récepteur LRP5/6, le complexe est recruté vers la membrane et inhibé, de sorte que la bêta-caténine échappe à la dégradation et s'accumule. Elle pénètre ensuite dans le noyau et se lie aux facteurs de transcription TCF/LEF, les convertissant de répresseurs en activateurs des gènes cibles de Wnt (Clevers, 2006). Cette voie est essentielle au développement, au renouvellement des cellules souches et à l'homéostasie tissulaire, et sa perturbation est un facteur majeur de maladie (Clevers & Nusse, 2012). La bêta-caténine a également un rôle structural distinct au niveau des jonctions adhérentes, reliant les cadhérines au cytosquelette, ce qui est conceptuellement distinct de son rôle transcriptionnel (Halbleib & Nelson, 2006).

Clinical relevance

Les mutations qui inactivent APC ou stabilisent la bêta-caténine entraînent une expression constitutive des gènes cibles de Wnt et sont une caractéristique des cancers colorectaux et d'autres cancers, tandis que le rôle de la voie dans les cellules souches souligne son importance dans la régénération tissulaire (Clevers & Nusse, 2012). Cette entrée résume ces associations à titre d'information générale et ne fournit pas de conseils diagnostiques ou thérapeutiques.

Evidence & guidelines

Cette voie repose sur des études génétiques du développement et biochimiques synthétisées dans des revues majeures et constitue une science de référence plutôt que le sujet de directives cliniques. Les revues citées représentent le mécanisme consensuel et ses liens avec les maladies.

History

Cette voie est née de la convergence de la génétique du cancer, où le gène Wnt a été identifié comme un proto-oncogène de tumeur mammaire chez la souris, et de la génétique du développement chez la Drosophile, où son homologue de polarité segmentaire a été caractérisé. L'identification de la bêta-caténine, du complexe de destruction et des partenaires TCF/LEF a unifié ces différents aspects en la voie canonique Wnt.

Key figures

• Hans Clevers
• Roel Nusse
• Harold Varmus
• W. James Nelson

Seminal works

• clevers-2006
• clevers-2012

Frequently asked questions

Pourquoi la bêta-caténine est-elle qualifiée de signal contrôlé par la stabilité ?

Le signal ne modifie pas la quantité de bêta-caténine produite, mais la vitesse à laquelle elle est détruite ; désactiver la destruction lui permet de s'accumuler et d'atteindre le noyau, de sorte que son niveau est le reflet de l'activité de la voie.

La bêta-caténine agit-elle uniquement comme partenaire de facteur de transcription ?

Non. La bêta-caténine a également un rôle structural au niveau des jonctions adhérentes cellule-cellule, reliant les cadhérines au cytosquelette, ce qui est distinct de son rôle dans la transcription dépendante de Wnt.