Signalisation Notch

La signalisation Notch est un système de communication à courte portée entre cellules voisines, dans lequel un ligand lié à la membrane d'une cellule active un récepteur Notch sur une cellule adjacente. Cette activation déclenche le clivage du récepteur et la libération de son domaine intracellulaire, qui se déplace vers le noyau et régule directement la transcription, faisant de Notch une voie remarquablement directe entre un événement de contact cellulaire et l'expression génique.

Definition

La signalisation Notch est une voie juxtacrine dans laquelle un ligand transmembranaire sur une cellule émettrice de signal interagit avec un récepteur Notch sur une cellule voisine, déclenchant des clivages protéolytiques séquentiels qui libèrent le domaine intracellulaire de Notch (NICD) ; le NICD pénètre dans le noyau et forme un complexe activateur transcriptionnel sur les gènes cibles.

Scope

Cette entrée couvre l'interaction ligand-récepteur, la protéolyse régulée qui libère le domaine intracellulaire de Notch, son action en tant que régulateur transcriptionnel, et les rôles de la voie dans le développement et les maladies. Il s'agit d'un matériel de référence sur le mécanisme, et non d'une orientation clinique.

Core questions

• Comment le contact direct cellule-cellule génère-t-il un signal nucléaire ?
• Quel rôle la protéolyse régulée joue-t-elle dans l'activation ?
• Comment Notch dirige-t-il les décisions de destin cellulaire entre cellules voisines ?
• Pourquoi la même voie peut-elle agir comme oncogène ou suppresseur de tumeur dans différents tissus ?

Key concepts

• Signalisation juxtacrine (par contact cellulaire)
• Récepteurs Notch et ligands DSL
• Protéolyse intramembranaire régulée
• Clivage par la gamma-sécrétase
• Domaine intracellulaire de Notch (NICD)
• Complexe transcriptionnel CSL/RBP-J
• Inhibition latérale et choix du destin cellulaire

Mechanisms

Un ligand transmembranaire de la famille DSL sur une cellule se lie à un récepteur Notch sur une cellule voisine. L'engagement du ligand, souvent couplé à une traction mécanique, expose le récepteur à des clivages protéolytiques successifs, le dernier étant effectué par le complexe gamma-sécrétase, qui libère le domaine intracellulaire de Notch (NICD) de la membrane. Le NICD se transloque vers le noyau et se lie à la protéine de liaison à l'ADN CSL/RBP-J ainsi qu'à des coactivateurs, convertissant un complexe répresseur en un activateur des gènes cibles de Notch (Kopan & Ilagan, 2009). Étant donné que l'activation consomme le récepteur, la réponse est intrinsèquement transitoire et étroitement liée au contact cellulaire continu. La voie intègre des signaux pour contrôler les décisions de destin cellulaire dans de nombreux contextes développementaux (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).

Clinical relevance

Des composants de Notch sont mutés dans plusieurs cancers, où la voie peut être soit activatrice, soit suppressive selon le contexte tissulaire, et des mutations Notch héréditaires causent des troubles développementaux et vasculaires (Artavanis-Tsakonas et al., 1999). Cette entrée résume ces associations en tant que connaissances de base et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou le traitement.

Evidence & guidelines

La biologie de Notch est établie par la génétique du développement, la biochimie et les études structurales, résumées dans des revues faisant autorité, et est une science de référence plutôt que le sujet de directives cliniques. Les revues citées représentent le mécanisme consensuel.

History

Le gène Notch a été décrit pour la première fois chez la Drosophile, où une perte partielle entraînait des marges d'ailes entaillées, et des décennies de travaux génétiques ont établi son rôle dans les décisions de destin cellulaire. Des études moléculaires ont ensuite identifié les récepteurs, les ligands et le mécanisme d'activation protéolytique, culminant dans la vision moderne de Notch comme une voie de protéolyse régulée alimentant directement la transcription.

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

Pourquoi Notch ne signale-t-il qu'entre les cellules en contact ?

Le ligand et le récepteur sont tous deux ancrés dans les membranes des cellules adjacentes, de sorte que l'activation nécessite un contact physique direct ; il s'agit d'un signal juxtacrine plutôt que diffusible.

Qu'est-ce que le domaine intracellulaire de Notch ?

C'est la partie du récepteur Notch qui est libérée de la membrane lors de l'activation et qui agit ensuite dans le noyau en tant que partie d'un complexe activateur de transcription sur les gènes cibles.