Facteurs de croissance et voies de signalisation des récepteurs

Les facteurs de croissance sont des protéines de signalisation sécrétées qui se lient aux récepteurs de surface cellulaire et incitent les cellules à proliférer, survivre, migrer ou se différencier. Au cours du développement, un ensemble restreint de voies conservées — incluant les voies des récepteurs tyrosine kinases activées par les facteurs de croissance fibroblastiques et d'autres facteurs de croissance, ainsi que Wnt, Hedgehog, Notch et la superfamille TGF-bêta/BMP — transmettent des informations entre les cellules et les tissus. En couplant les signaux extracellulaires aux changements d'expression génique, les voies de signalisation des facteurs de croissance et des récepteurs coordonnent la construction de l'embryon.

Definition

Les facteurs de croissance sont des polypeptides sécrétés qui se lient à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules pour réguler la prolifération, la survie, la migration et la différenciation cellulaires ; les voies de signalisation des récepteurs sont les relais moléculaires qui transportent le signal résultant du récepteur vers les effecteurs intracellulaires et les changements d'expression génique.

Scope

Cet article aborde la manière dont les facteurs de croissance interagissent avec leurs récepteurs, les principales voies de signalisation du développement et comment elles transmettent les signaux au noyau, ainsi que les principes récurrents de réutilisation des voies, d'intégration et de réponse dépendante du contexte. Il traite de la signalisation développementale comme d'un sujet moléculaire et a une visée de référence et éducative, non de conseil clinique.

Core questions

• Comment les facteurs de croissance activent-ils leurs récepteurs de surface cellulaire ?
• Quelles sont les principales voies de signalisation utilisées pendant le développement ?
• Comment un signal extracellulaire est-il transduit en changements d'expression génique ?
• Pourquoi les mêmes voies sont-elles réutilisées dans de nombreux tissus, et comment la spécificité est-elle obtenue ?

Key concepts

• Liaison ligand-récepteur et activation du récepteur
• Récepteurs tyrosine kinases et la cascade RAS-MAPK
• Signalisation Wnt/bêta-caténine
• Signalisation Hedgehog
• Notch et signalisation cellule-cellule directe
• Signalisation de la superfamille TGF-bêta/BMP
• Intégration du signal et réponse dépendante du contexte

Key theories

Transduction du signal par les récepteurs tyrosine kinases

De nombreux facteurs de croissance agissent via des récepteurs tyrosine kinases, dont la dimérisation induite par le ligand déclenche l'autophosphorylation et le recrutement d'effecteurs intracellulaires, transmettant le signal via des cascades telles que la voie RAS-MAPK pour contrôler l'expression génique et le comportement cellulaire.

Une boîte à outils conservée de voies de développement

Le développement repose sur un ensemble restreint et conservé de voies de signalisation — récepteur tyrosine kinase/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch et TGF-bêta/BMP — qui sont réutilisées à travers les tissus et les stades, le contexte cellulaire déterminant la réponse.

Mechanisms

La signalisation des facteurs de croissance débute lorsqu'un ligand sécrété se lie à un récepteur spécifique à la surface cellulaire, modifiant la conformation ou l'état d'oligomérisation du récepteur. Pour les récepteurs tyrosine kinases, la liaison du ligand favorise la dimérisation du récepteur et son autophosphorylation, créant des sites d'ancrage qui recrutent des protéines adaptatrices et effectrices et déclenchent des cascades intracellulaires telles que la voie RAS-MAPK, qui modifient l'expression génique. D'autres voies de développement transmettent les signaux selon une logique distincte : les ligands Wnt stabilisent la bêta-caténine afin qu'elle puisse entrer dans le noyau et réguler la transcription ; la signalisation Hedgehog contrôle le traitement et l'activité des facteurs de transcription GLI ; Notch est activé par contact direct avec un ligand sur une cellule voisine, libérant un fragment intracellulaire qui régule la transcription ; et la superfamille TGF-bêta/BMP signale via des récepteurs sérine/thréonine kinases qui activent les facteurs de transcription SMAD. À travers ces voies, la même boîte à outils moléculaire est réutilisée dans différents tissus, et la spécificité découle du contexte cellulaire, des combinaisons de signaux et d'une rétroaction qui intègre et synchronise la réponse.

Clinical relevance

Les voies des facteurs de croissance qui construisent l'embryon sont également impliquées dans les troubles congénitaux lorsqu'elles sont mutées et dans le cancer lorsqu'elles sont dérégulées, et elles sont des cibles d'un intérêt biomédical intense. Cet article décrit les mécanismes de signalisation à des fins de référence et d'éducation et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou le traitement.

Evidence & guidelines

Les preuves proviennent de la biochimie, de la biologie structurale, de la génétique et de la biologie cellulaire dans des systèmes modèles qui ont défini les ligands, les récepteurs et les cascades en aval, synthétisées dans la littérature de revue et les manuels plutôt que dans les directives cliniques.

History

L'identification des facteurs de croissance et de leurs récepteurs dans la seconde moitié du XXe siècle a établi que les cellules communiquent par l'intermédiaire de protéines sécrétées agissant sur des récepteurs de surface. La découverte que de nombreux récepteurs de ce type sont des tyrosine kinases a lié les signaux extracellulaires à des cascades intracellulaires définies, et la dissection génétique du développement chez les mouches, les vers et les vertébrés a révélé qu'un petit ensemble conservé de voies — Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-bêta/BMP et la signalisation des récepteurs tyrosine kinases — est réutilisé tout au long de l'embryogenèse.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

Comment un facteur de croissance extracellulaire modifie-t-il les gènes qu'une cellule exprime ?

Le facteur de croissance se lie à un récepteur de surface, ce qui active une cascade de signalisation intracellulaire qui se termine par la modification des facteurs de transcription, de sorte que le signal extracellulaire est converti étape par étape en changements d'expression génique.

Pourquoi si peu de voies de signalisation contrôlent-elles autant d'événements développementaux ?

Un ensemble restreint de voies conservées est réutilisé dans différents tissus et à différents stades, et le même signal peut produire des résultats différents selon le contexte de la cellule, son historique et la combinaison de signaux qu'elle reçoit.