Inhibiteurs de tyrosine kinase : mécanisme et exemples

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont des médicaments anticancéreux à petites molécules qui bloquent l'activité catalytique des tyrosine kinases — des enzymes qui transmettent des signaux de croissance et de survie en transférant du phosphate aux résidus de tyrosine. En interrompant la signalisation kinase dérégulée dont dépend une tumeur, les ITK peuvent supprimer la prolifération et la survie des cellules malignes avec une sélectivité relative par rapport à la chimiothérapie cytotoxique.

Definition

Un inhibiteur de tyrosine kinase est une petite molécule qui se lie à une protéine tyrosine kinase — le plus souvent au sein de sa poche de liaison de l'ATP — et bloque le phosphotransfert, interrompant ainsi la signalisation en aval qui favorise la prolifération et la survie des cellules tumorales.

Scope

Ce sujet aborde ce que sont les tyrosine kinases, comment leur dérégulation favorise le cancer, comment les inhibiteurs à petites molécules agissent au niveau du site de liaison de l'ATP, la distinction entre les inhibiteurs compétitifs, covalents ou allostériques, le problème de la résistance acquise, et des exemples représentatifs. Il s'agit d'un contenu de référence à visée éducative qui ne fournit pas de recommandations de dosage ou de traitement.

Core questions

• Comment les tyrosine kinases transmettent-elles les signaux oncogènes, et comment leur inhibition les interrompt-elle ?
• Quelle est la différence entre les inhibiteurs compétitifs de l'ATP, allostériques et covalents (irréversibles) ?
• Pourquoi les tumeurs développent-elles une résistance aux ITK, et par quels mécanismes ?
• Comment la sélectivité de la cible est-elle liée à la fois à l'efficacité et à la toxicité hors cible ?

Key concepts

• Protéine tyrosine kinase et phosphotransfert
• Poche de liaison de l'ATP (catalytique)
• Inhibition compétitive de l'ATP
• Inhibiteurs allostériques et covalents (irréversibles)
• BCR-ABL et leucémie myéloïde chronique
• Mutation 'gatekeeper' et résistance acquise
• Tyrosine kinases à récepteur versus non-récepteur
• Sélectivité et effets hors cible

Key theories

Dépendance oncogénique

Les tumeurs dépendantes d'une seule tyrosine kinase constitutivement active, comme BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique, sont extrêmement sensibles à l'inhibition sélective de cette kinase, ce qui a fourni la preuve de concept clinique pour cette classe de médicaments.

Mechanisms

Les tyrosine kinases catalysent le transfert du γ-phosphate de l'ATP sur les résidus de tyrosine des protéines substrats, activant ainsi des cascades de signalisation qui favorisent la prolifération et la survie. Dans de nombreux cancers, une kinase est activée de manière constitutive — par fusion génique (par exemple BCR-ABL), mutation activatrice ou surexpression de récepteur — de sorte que la signalisation se déroule sans contrôle. La plupart des ITK à petites molécules sont compétitifs de l'ATP : ils occupent la poche de liaison de l'ATP de la kinase et empêchent le phosphotransfert, interrompant ainsi la cascade en aval. Certains agents se lient à des sites allostériques ou forment des liaisons covalentes avec un résidu de cystéine pour obtenir une inhibition irréversible. Étant donné que la poche de l'ATP est conservée à travers le kinome, la conception d'inhibiteurs avec une sélectivité adéquate est un défi majeur, et l'inhibition de kinases hors cible contribue aux toxicités typiques de la classe. La résistance apparaît généralement par des mutations secondaires (telles que des substitutions de type 'gatekeeper' qui réduisent la liaison du médicament), l'amplification de la cible ou l'activation de voies de signalisation de contournement.

Clinical relevance

Les ITK sont un pilier de l'oncologie ciblée et illustrent comment la connaissance de la kinase motrice d'une tumeur guide la sélection thérapeutique. Cette entrée explique le mécanisme et la base conceptuelle de cette classe pour faciliter la compréhension de la manière dont ces médicaments sont catégorisés et agissent ; elle ne constitue pas une base pour les décisions de traitement individuelles et ne contient aucune information de dosage.

Evidence & guidelines

La preuve de concept clinique est venue de la démonstration que l'imatinib, un inhibiteur sélectif de BCR-ABL, a produit des taux de réponse élevés dans la leucémie myéloïde chronique, établissant que l'inhibition d'une seule kinase motrice peut transformer les résultats. Des revues mécanistiques ultérieures ont catalogué la classe plus large des inhibiteurs de kinases à petites molécules et la base structurelle de l'inhibition compétitive de l'ATP et covalente.

History

La reconnaissance dans les années 1980 et 1990 que la signalisation aberrante des tyrosine kinases favorise la transformation maligne a motivé la recherche d'inhibiteurs sélectifs. Les rapports cliniques de 2001 sur l'imatinib dans la leucémie myéloïde chronique BCR-ABL positive ont marqué l'arrivée de cette classe et ont recadré l'inhibition des kinases comme une stratégie thérapeutique traitable. Les générations ultérieures d'inhibiteurs ont abordé les mutations de résistance et élargi la gamme des kinases ciblables.

Debates

Quel degré de sélectivité est souhaitable pour un inhibiteur de kinase ?

Les inhibiteurs hautement sélectifs limitent la toxicité hors cible mais peuvent être compromis par des mutations de résistance uniques, tandis que les inhibiteurs multi-cibles peuvent élargir l'activité et contrer la signalisation de contournement au prix de plus d'effets hors cible ; l'équilibre optimal reste une question de conception.

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

Pourquoi la plupart des inhibiteurs de tyrosine kinase sont-ils décrits comme compétitifs de l'ATP ?

La plupart des ITK se lient à l'intérieur de la poche de liaison de l'ATP de la kinase et entrent en compétition avec l'ATP, empêchant l'enzyme de transférer le phosphate à son substrat et interrompant ainsi la cascade de signalisation.

Pourquoi les tumeurs deviennent-elles souvent résistantes à un inhibiteur de tyrosine kinase ?

La résistance découle généralement de mutations secondaires qui réduisent la liaison du médicament (telles que les mutations 'gatekeeper'), de l'amplification de la kinase cible ou de l'activation de voies de signalisation de contournement alternatives.