Phosphorylation des protéines et kinases
La phosphorylation des protéines, l'addition réversible d'un groupe phosphate à une protéine, est l'un des mécanismes les plus répandus par lesquels les cellules contrôlent l'activité, la localisation et les interactions des protéines. Les protéines kinases catalysent le transfert de phosphate de l'ATP sur des résidus spécifiques de sérine, de thréonine ou de tyrosine, tandis que les protéines phosphatases le retirent, formant ensemble un interrupteur moléculaire réversible central à la transduction du signal.
Definition
La phosphorylation des protéines est le transfert réversible, catalysé par des enzymes, d'un groupe phosphate de l'ATP vers des résidus d'acides aminés spécifiques d'une protéine cible par des protéines kinases, processus qui est inversé par des protéines phosphatases, modulant ainsi la fonction de la protéine cible.
Scope
Ce sujet couvre la chimie et la régulation de la phosphorylation des protéines, les principales familles de kinases (sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases), leurs phosphatases antagonistes, et le rôle de cet interrupteur dans la transmission et l'intégration des signaux. Il est traité comme un sujet biochimique et moléculaire au sein de la transduction du signal.
Core questions
- Comment la phosphorylation modifie-t-elle l'activité ou les interactions d'une protéine ?
- Comment les kinases reconnaissent-elles leurs substrats corrects ?
- Comment l'équilibre entre l'activité kinase et phosphatase est-il contrôlé ?
Key concepts
- Sérine/thréonine kinases
- Tyrosine kinases
- Protéines phosphatases
- L'ATP comme donneur de phosphate
- Spécificité du substrat et motifs consensus
- Interrupteur moléculaire réversible
- Le kinome
Mechanisms
Une protéine kinase se lie à l'ATP et à une protéine substrat et transfère le gamma-phosphate de l'ATP sur un résidu portant un groupe hydroxyle (hydroxyl-bearing residue), sérine ou thréonine pour le groupe le plus important de kinases, et tyrosine pour les tyrosine kinases. Le phosphate ajouté, étant volumineux et chargé négativement, modifie la conformation locale du substrat ou crée un site d'ancrage (docking site) pour des protéines partenaires, activant ou désactivant ainsi l'activité du substrat. Les phosphatases catalysent la réaction inverse, de sorte que l'état de phosphorylation d'une protéine reflète l'équilibre entre les activités antagonistes des kinases et des phosphatases. De nombreuses kinases sont elles-mêmes régulées par phosphorylation, ce qui leur permet d'être organisées en cascades. Le génome humain code une vaste famille de kinases, collectivement appelée le kinome, qui confère une spécificité par le biais de séquences de reconnaissance de substrat distinctes et d'une localisation subcellulaire.
Clinical relevance
Une activité kinase dérégulée contribue au cancer et à d'autres maladies, et les protéines kinases constituent une classe majeure de cibles médicamenteuses ; les récepteurs tyrosine kinases en particulier sont centraux dans la signalisation des facteurs de croissance. Cet article décrit la biochimie sous-jacente à un niveau de référence et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.
Evidence & guidelines
Ce sujet est fondé sur l'enzymologie, la biologie structurale et la génomique, étayé par des recherches primaires et des revues et manuels faisant autorité plutôt que par des lignes directrices de pratique clinique.
History
La découverte, au milieu des années 1950, par Edwin Krebs et Edmond Fischer, que la glycogène phosphorylase est activée par phosphorylation a établi la phosphorylation réversible comme mécanisme régulateur, un travail récompensé par un prix Nobel. L'identification ultérieure de la phosphorylation de la tyrosine et des récepteurs tyrosine kinases a étendu le concept à la signalisation des facteurs de croissance, et le catalogage systématique du kinome humain a placé les familles de kinases dans un cadre génomique.
Key figures
- Edwin Krebs
- Edmond Fischer
- Tony Hunter
- Joseph Schlessinger
- Gerard Manning
Related topics
Seminal works
- krebs-fischer-1955
- manning-2002
- lemmon-2010
Frequently asked questions
- Pourquoi la phosphorylation est-elle un mécanisme de contrôle si courant ?
- Elle est rapide, réversible et utilise l'ATP que la cellule maintient déjà ; l'ajout ou le retrait d'un phosphate chargé peut rapidement activer ou désactiver l'activité d'une protéine, en faisant un dispositif régulateur efficace et ajustable.
- Quelle est la différence entre les sérine/thréonine kinases et les tyrosine kinases ?
- Elles diffèrent par le résidu qu'elles phosphorylent : les sérine/thréonine kinases ajoutent un phosphate aux résidus de sérine ou de thréonine, tandis que les tyrosine kinases agissent sur les résidus de tyrosine ; toutes deux transfèrent le phosphate de l'ATP, mais elles reconnaissent des substrats et des voies différents.