Antagonistes des récepteurs et thérapies endocriniennes

Les thérapies endocriniennes (hormonales) traitent les cancers dont la croissance est stimulée par les hormones stéroïdiennes — principalement le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et le cancer de la prostate — en interrompant la signalisation hormonale plutôt qu'en tuant directement les cellules en division. Elles agissent soit en bloquant le récepteur hormonal lui-même (antagonistes des récepteurs tels que les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes et les anti-androgènes), soit en réduisant l'apport de l'hormone activatrice (par exemple, les inhibiteurs de l'aromatase qui bloquent la synthèse des œstrogènes).

Definition

Les thérapies endocriniennes anticancéreuses sont des agents qui interrompent la signalisation des hormones stéroïdiennes dans les tumeurs hormono-dépendantes, soit en antagonisant le récepteur hormonal, soit en réduisant les niveaux d'hormones circulantes, privant ainsi la tumeur d'un stimulus de croissance.

Scope

Ce sujet aborde la justification du ciblage des tumeurs hormono-dépendantes, les deux grandes stratégies d'antagonisme des récepteurs et de privation hormonale, les principales classes de médicaments (modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes, inhibiteurs de l'aromatase, anti-androgènes et analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines), ainsi que l'importance des biomarqueurs du statut des récepteurs pour prédire le bénéfice. Il s'agit d'un contenu de référence à visée éducative, ne contenant aucune information sur la posologie ou des conseils de traitement individualisés.

Core questions

• Pourquoi certains cancers dépendent-ils des hormones stéroïdiennes pour leur croissance ?
• En quoi le blocage du récepteur hormonal diffère-t-il de la réduction de l'apport hormonal ?
• Qu'est-ce qui distingue les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase et les anti-androgènes ?
• Pourquoi le statut des récepteurs permet-il de prédire qui bénéficiera de la thérapie endocrinienne ?

Key concepts

• Tumeur à récepteurs hormonaux positifs
• Récepteur aux œstrogènes et récepteur aux androgènes
• Modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM)
• Inhibiteur de l'aromatase
• Anti-androgène
• Analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH)
• Privation hormonale versus antagonisme des récepteurs
• Statut des récepteurs comme biomarqueur prédictif

Key theories

Hormono-dépendance et blocage des récepteurs

Les cancers du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs et les cancers de la prostate stimulés par les androgènes dépendent de la signalisation des récepteurs hormonaux pour leur prolifération ; l'interruption de ce signal — en antagonisant le récepteur ou en éliminant l'hormone — ralentit la croissance tumorale, et l'ampleur du bénéfice est corrélée à l'expression des récepteurs, comme le montrent de vastes méta-analyses sur le tamoxifène adjuvant.

Mechanisms

Les hormones stéroïdiennes telles que les œstrogènes et les androgènes se lient à des récepteurs nucléaires qui agissent comme des facteurs de transcription activés par des ligands, stimulant l'expression de gènes qui favorisent la prolifération dans les tissus réactifs et dans les tumeurs qui en dérivent. La thérapie endocrinienne interrompt cet axe par deux stratégies complémentaires. Les antagonistes des récepteurs occupent ou modulent le récepteur : les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes tels que le tamoxifène bloquent de manière compétitive le récepteur aux œstrogènes dans le tissu mammaire, tandis que les anti-androgènes bloquent le récepteur aux androgènes dans le cancer de la prostate. Les stratégies de privation hormonale réduisent plutôt le ligand activateur : les inhibiteurs de l'aromatase bloquent l'enzyme qui convertit les androgènes en œstrogènes chez les femmes ménopausées, et les analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines suppriment la production d'hormones gonadiques. L'efficacité dépendant de l'expression du récepteur pertinent par la tumeur, le statut des récepteurs hormonaux mesuré dans la tumeur est utilisé pour identifier les candidats à ces thérapies ; les tumeurs à récepteurs négatifs ne devraient pas répondre.

Clinical relevance

Les thérapies endocriniennes constituent un exemple fondamental de ciblage de la dépendance d'une tumeur à une voie de signalisation plutôt que de sa prolifération directe, et le test du statut des récepteurs est un modèle de sélection de traitement guidée par des biomarqueurs. Cette entrée explique la justification pharmacologique pour aider à comprendre comment cette classe est catégorisée et agit ; il s'agit d'un contenu de référence à visée éducative et non d'une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Evidence & guidelines

De vastes méta-analyses au niveau des patients, menées par l'Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, ont établi que plusieurs années de tamoxifène adjuvant réduisent substantiellement la récidive et la mortalité dans le cancer du sein précoce à récepteurs d'œstrogènes positifs, le bénéfice étant limité aux maladies à récepteurs positifs. Des essais randomisés tels que TEAM ont comparé le tamoxifène à des schémas basés sur les inhibiteurs de l'aromatase, éclairant la manière dont les deux stratégies sont séquencées. Ces analyses ancrent la thérapie endocrinienne comme une composante standard du traitement des maladies hormono-dépendantes.

History

Le concept de cancer hormono-dépendant remonte à la démonstration par Charles Huggins dans les années 1940 que la privation d'androgènes contrôle le cancer de la prostate, et à l'identification du récepteur aux œstrogènes par Elwood Jensen. Le tamoxifène, développé dans les années 1960-1970 et dont le mécanisme a été défendu par V. Craig Jordan, est devenu le prototype du modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes pour le cancer du sein. Les inhibiteurs de l'aromatase et les anti-androgènes de dernière génération ont par la suite élargi l'arsenal thérapeutique endocrinien, et de vastes méta-analyses collaboratives ont quantifié les bénéfices à long terme du traitement hormonal ciblant les récepteurs.

Debates

Comment l'antagonisme des récepteurs et la privation hormonale doivent-ils être séquencés ou combinés ?

Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes et les inhibiteurs de l'aromatase agissent à différents points de l'axe œstrogénique, et des essais tels que TEAM ont examiné si l'inhibition de l'aromatase d'emblée ou une stratégie de commutation est préférable, une question dont la réponse dépend des caractéristiques du patient et de la tumeur.

Key figures

• V. Craig Jordan
• Elwood Jensen
• Charles Huggins
• Mitchell Dowsett

Seminal works

• ebctcg-2005
• ebctcg-2011
• jordan-2003

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un antagoniste des récepteurs et la privation hormonale dans le traitement du cancer ?

Un antagoniste des récepteurs, tel que le tamoxifène, bloque le récepteur hormonal de sorte que l'hormone ne peut pas signaler, tandis que la privation hormonale, telle qu'un inhibiteur de l'aromatase, réduit la quantité d'hormone produite ; les deux interrompent le même axe de promotion de la croissance à partir de points différents.

Pourquoi le statut des récepteurs est-il testé avant la thérapie endocrinienne ?

Les thérapies endocriniennes n'aident que les tumeurs qui dépendent de la signalisation des récepteurs hormonaux, donc tester si la tumeur exprime le récepteur pertinent permet d'identifier qui est susceptible de bénéficier du traitement ; les tumeurs à récepteurs négatifs ne devraient pas répondre.