Pharmacogénomique pendant la grossesse et l'allaitement

La pharmacogénomique pendant la grossesse et l'allaitement étudie comment la variation héritée de la réponse aux médicaments interagit avec les adaptations physiologiques profondes de la période périnatale. La grossesse modifie l'absorption, la distribution et surtout le métabolisme des médicaments — l'activité de plusieurs enzymes du cytochrome P450 change de manière significative tout au long de la gestation — et un second individu génétiquement distinct, le fœtus, est exposé via le placenta. Ce domaine de recherche examine comment le génotype maternel, les changements d'activité enzymatique induits par la grossesse et l'exposition fœtale façonnent conjointement la réponse aux médicaments.

Definition

La pharmacogénomique pendant la grossesse et l'allaitement est l'étude de la manière dont les déterminants héréditaires maternels (et, le cas échéant, fœtaux) de la réponse aux médicaments interagissent avec les adaptations physiologiques de la grossesse et de l'allaitement pour façonner l'exposition et l'effet des médicaments chez la mère et le fœtus ou le nourrisson allaité.

Scope

Cette entrée couvre les modifications pharmacocinétiques induites par la grossesse, l'interaction de ces modifications avec les pharmacogènes maternels, ainsi que le rôle conceptuel de l'unité materno-fœto-placentaire et du transfert dans le lait maternel. Les données concernant cette population sont limitées, et cette entrée traite le sujet comme un thème méthodologique et conceptuel plutôt que comme un guide de posologie ou de traitement.

Core questions

• Comment les changements d'activité enzymatique induits par la grossesse interagissent-ils avec le pharmacogénotype maternel pour modifier l'exposition aux médicaments ?
• Comment l'unité materno-fœto-placentaire complique-t-elle la relation génotype-phénotype pour la réponse aux médicaments ?
• Qu'est-ce qui régit le transfert des médicaments et des métabolites à travers le placenta et dans le lait maternel ?
• Pourquoi les preuves pharmacogénomiques sont-elles si limitées dans cette population, et quelles en sont les conséquences pour l'interprétation ?

Key concepts

• Modification pharmacocinétique induite par la grossesse
• Changements gestationnels de l'activité du cytochrome P450
• Unité materno-fœto-placentaire
• Transfert placentaire des médicaments
• Transfert dans le lait maternel
• Rareté des preuves pendant la grossesse

Mechanisms

La grossesse modifie la disposition des médicaments par l'augmentation du volume plasmatique et de l'eau corporelle, l'altération de la liaison aux protéines, l'augmentation de la clairance rénale et des changements dépendants de la gestation dans l'activité enzymatique hépatique et intestinale, certaines enzymes du cytochrome P450 étant induites et d'autres réduites à mesure que la grossesse progresse. Ces changements physiologiques se superposent au pharmacogénotype germinal de la mère, de sorte que le phénotype de réponse aux médicaments observé reflète à la fois la capacité enzymatique héritée et l'expression modulée par la grossesse de ces enzymes. Les médicaments et les métabolites actifs peuvent également traverser le placenta pour atteindre le fœtus, dont les propres systèmes enzymatiques en développement et génétiquement distincts agissent alors sur eux, et les médicaments lipophiles peuvent passer dans le lait maternel pendant l'allaitement. L'effet combiné est un système materno-fœtal dans lequel l'interprétation d'un génotype maternel unique nécessite de prendre en compte le stade gestationnel, le transfert placentaire et, après la naissance, l'exposition par l'allaitement.

Clinical relevance

Ce sujet aide les cliniciens et les stagiaires à comprendre pourquoi l'interprétation pharmacogénomique chez les patientes enceintes et allaitantes doit tenir compte de la physiologie dépendante de la gestation et de l'exposition du fœtus ou du nourrisson. Il s'agit d'un contenu de référence éducatif, décrivant comment les preuves de la réponse aux médicaments périnatale sont générées et interprétées, et ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de posologie ou de traitement.

Epidemiology

Les personnes enceintes et allaitantes présentent la distribution générale des variants de pharmacogènes de la population, mais elles sont systématiquement sous-représentées dans la recherche pharmacologique, de sorte que les preuves pharmacogénomiques directes pendant la grossesse sont rares par rapport à d'autres populations.

Evidence & guidelines

Étant donné que les femmes enceintes et allaitantes sont généralement exclues des essais cliniques, les directives pharmacogénomiques spécifiques à la grossesse sont limitées, et les recommandations sont généralement extrapolées à partir d'adultes non enceintes tout en tenant compte des changements documentés de l'activité enzymatique induits par la grossesse. PharmGKB et les consortiums gèrent la base de données plus large des preuves gène-médicament.

History

La pharmacologie clinique pendant la grossesse a longtemps mis l'accent sur l'évitement et la prudence en raison du risque tératogène et du manque de données. Des travaux mécanistiques ont établi que la grossesse modifie systématiquement la disposition des médicaments, y compris des changements spécifiques aux enzymes dans le métabolisme, et à mesure que la pharmacogénomique s'est développée, il est devenu clair que la variation héritée doit être interprétée en fonction de ces changements gestationnels et de l'exposition fœtale et lactational, définissant ainsi un sous-domaine distinct mais avec des preuves limitées.

Debates

Comment les recommandations pharmacogénomiques devraient-elles être appliquées lorsque les données sur la grossesse sont rares ?

Les personnes enceintes et allaitantes sont largement exclues de la recherche pharmacogénomique, de sorte que la question de savoir si et comment extrapoler les recommandations gène-médicament des adultes non enceintes à la grossesse, compte tenu des changements gestationnels documentés de l'activité enzymatique, constitue un problème non résolu en termes de preuves et d'éthique.

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

La grossesse modifie-t-elle le comportement d'un génotype de réponse aux médicaments ?

Le génotype lui-même ne change pas, mais la grossesse modifie l'activité de plusieurs enzymes métabolisant les médicaments tout au long de la gestation, de sorte que le même génotype maternel peut se traduire par une exposition médicamenteuse différente à différents moments de la grossesse.

Pourquoi les preuves pharmacogénomiques sont-elles si limitées pendant la grossesse ?

Les personnes enceintes et allaitantes sont généralement exclues des études sur les médicaments et la pharmacogénomique pour des raisons de sécurité, de sorte que les preuves directes sont rares et les directives sont souvent extrapolées à partir d'adultes non enceintes.