Tests pharmacogénomiques et implémentation clinique

Les tests pharmacogénomiques et leur implémentation clinique représentent l'aspect appliqué de la pharmacogénomique : comment la variation héréditaire des gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments et des gènes cibles des médicaments est mesurée dans un échantillon de patient, traduite en un phénotype de réponse médicamenteuse prédit, et fournie aux cliniciens sous une forme utilisable. Cela englobe les technologies de laboratoire qui détectent les variants, les cadres de preuves qui déterminent quelles paires gène-médicament sont exploitables cliniquement, les modèles pour le moment opportun du test, les normes de rapport des résultats, et les systèmes électroniques qui affichent des recommandations au moment de la prescription.

Definition

Les tests pharmacogénomiques et l'implémentation clinique constituent l'ensemble des processus de laboratoire, d'interprétation et informatiques par lesquels la variation génétique affectant la réponse aux médicaments est détectée, classée en un phénotype, rapportée et intégrée dans les flux de travail cliniques afin d'éclairer les décisions de prescription.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur sur le parcours complet, du test génétique à l'action clinique. Il présente les technologies de génotypage et de séquençage utilisées dans les laboratoires pharmacogénomiques, les cadres de lignes directrices et de niveaux de preuve (notamment ceux du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), le choix stratégique entre les tests préventifs et réactifs, l'interprétation et le rapport standardisé des résultats, ainsi que les systèmes d'aide à la décision clinique qui intègrent des alertes pharmacogénomiques dans le dossier médical électronique. Il les traite comme des sujets de référence en science de l'implémentation et en médecine de laboratoire, et non comme des instructions cliniques.

Sub-topics

• Systèmes d'aide à la décision clinique
• Lignes directrices et niveaux de preuve du CPIC
• Technologies de génotypage et de séquençage
• Interprétation et communication des résultats
• Génotypage préventif et génotypage réactif

Core questions

• Comment la variation génétique dans les pharmacogènes est-elle détectée, et qu'est-ce que les différentes technologies capturent ou manquent ?
• Quelles paires gène-médicament ont suffisamment de preuves pour être exploitables cliniquement, et qui en décide ?
• Le génotypage doit-il être effectué de manière préventive sur une population ou de manière réactive au moment où un médicament est envisagé ?
• Comment les génotypes bruts sont-ils traduits en phénotypes standardisés et communiqués dans un rapport clinique ?
• Comment les recommandations pharmacogénomiques peuvent-elles être délivrées de manière fiable aux prescripteurs sans provoquer de fatigue d'alerte ?

Key concepts

• Exploitabilité clinique des paires gène-médicament
• Traduction génotype-phénotype
• Nomenclature des allèles en étoile (*)
• Tests préventifs versus réactifs
• Aide à la décision clinique et dossier médical électronique
• Niveaux de preuve et force des lignes directrices
• Terminologie standardisée des résultats

Mechanisms

L'implémentation suit un processus. Un laboratoire détecte les variants dans les pharmacogènes à l'aide de puces de génotypage ciblées ou de séquençage ; les allèles détectés sont nommés en utilisant la nomenclature des allèles en étoile et combinés en un diplotype. Le diplotype est traduit en un phénotype de métaboliseur ou de réponse prédit en utilisant des règles consensuelles. Des cadres de preuves, tels que ceux du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, évaluent quelles paires gène-médicament ont suffisamment de preuves pour être exploitables cliniquement et publient des recommandations sur la manière dont un phénotype donné est lié à la réponse médicamenteuse. Le résultat est rapporté avec des termes standardisés et, de plus en plus, stocké dans le dossier médical électronique afin que l'aide à la décision clinique puisse présenter les recommandations pertinentes lorsqu'un médicament concerné est prescrit (Roden, 2019 ; Relling & Klein, 2011 ; Relling et al., 2019).

Clinical relevance

L'implémentation pharmacogénomique décrit l'infrastructure par laquelle l'information génétique concernant la réponse aux médicaments peut atteindre les soins cliniques ; sa compréhension aide les cliniciens, les biologistes médicaux et les informaticiens à évaluer ce qu'un rapport pharmacogénomique peut et ne peut pas prendre en charge. Les sujets abordés ici caractérisent la manière dont les preuves et les résultats sont générés, standardisés et délivrés, et sont destinés à servir d'orientation de référence plutôt que de source de décisions de prescription ou de dosage individualisées.

Evidence & guidelines

Le cadre de preuves dominant dans ce domaine est le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), qui évalue la force des preuves gène-médicament et publie des lignes directrices révisées par des pairs décrivant comment agir sur un génotype établi ; le Dutch Pharmacogenetics Working Group offre un cadre européen parallèle (Relling & Klein, 2011 ; Relling et al., 2019). De grands programmes prospectifs tels que le projet PREDICT de Vanderbilt ont démontré des modèles opérationnels pour l'intégration du génotypage et de l'aide à la décision dans les soins de routine (Pulley et al., 2012). Ces cadres décrivent les preuves et les processus ; ils ne se substituent pas au jugement clinique.

History

L'implémentation pharmacogénomique est passée de décennies de recherche en pharmacogénétique à une discipline clinique organisée dans les années 2010. La fondation du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium en 2009 a fourni un cadre commun pour transformer les associations gène-médicament en lignes directrices exploitables (Relling & Klein, 2011), et les premiers programmes institutionnels tels que le projet PREDICT de Vanderbilt ont montré comment le génotypage prospectif et l'aide à la décision électronique pouvaient être opérationnalisés (Pulley et al., 2012). Une décennie plus tard, le domaine avait mûri pour devenir une science de l'implémentation reconnaissable, avec une terminologie standardisée et une intégration croissante dans les dossiers médicaux électroniques (Relling et al., 2019 ; Roden, 2019).

Debates

Tests préventifs versus réactifs

La question de savoir s'il faut génotyper les patients à l'avance afin que les résultats soient disponibles avant la prescription de tout médicament, ou de tester de manière réactive uniquement lorsqu'un médicament spécifique est envisagé, implique des compromis en termes de coût, de disponibilité des données et de rendement clinique qui font l'objet de discussions actives.

Key figures

• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Dan M. Roden
• Kelly E. Caudle
• Josh F. Peterson

Seminal works

• relling-2011
• pulley-2012
• relling-2019
• roden-2019

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre les tests pharmacogénétiques et pharmacogénomiques ?

La pharmacogénétique fait historiquement référence aux relations gène-médicament uniques, tandis que la pharmacogénomique couvre les influences à l'échelle du génome sur la réponse aux médicaments ; dans l'implémentation clinique, les termes sont désormais largement utilisés de manière interchangeable pour les tests qui prédisent la réponse aux médicaments à partir de la variation génétique.

Un test pharmacogénomique indique-t-il au clinicien exactement ce qu'il doit prescrire ?

Non. Un test rapporte un phénotype prédit ; transformer cela en une décision de prescription repose sur des lignes directrices fondées sur des preuves et sur le jugement clinique qui tient compte de l'ensemble du patient, et le résultat du test seul ne constitue pas une instruction de traitement.