Élimination et clairance des médicaments

L'élimination correspond à la perte irréversible d'un médicament de l'organisme, réalisée par l'excrétion du médicament inchangé (principalement par les reins) et par le métabolisme. La clairance est le paramètre qui quantifie l'élimination : elle représente le volume de plasma épuré du médicament par unité de temps et constitue le seul paramètre déterminant l'exposition totale d'un médicament pour une dose donnée.

Definition

La clairance est la constante de proportionnalité reliant le taux d'élimination du médicament à sa concentration plasmatique ; sur le plan opérationnel, elle représente le volume de plasma dont le médicament est complètement éliminé par unité de temps, et la clairance corporelle totale est la somme des clairances de tous les organes éliminateurs.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les médicaments quittent l'organisme — l'excrétion rénale et le métabolisme hépatique étant les principales voies — ainsi que le paramètre de clairance qui résume la capacité d'élimination. Il traite de l'additivité des clairances organiques, du modèle physiologique de la clairance hépatique et du rôle de l'estimation de la fonction rénale. Il est de nature conceptuelle et éducative et ne fournit aucune instruction posologique.

Core questions

• Par quelles voies — rénale, hépatique et autres — un médicament donné est-il éliminé ?
• Pourquoi la clairance, et non la demi-vie, est-elle le paramètre qui contrôle l'exposition à l'état d'équilibre ?
• Comment le débit sanguin des organes, la clairance intrinsèque et la liaison aux protéines influencent-ils l'élimination hépatique ?
• Comment la fonction rénale est-elle quantifiée lors de l'étude des médicaments à élimination rénale ?

Key concepts

• Clairance corporelle totale (systémique)
• Additivité des clairances organiques
• Clairance rénale (filtration, sécrétion, réabsorption)
• Clairance hépatique et rapport d'extraction
• Clairance intrinsèque
• Débit de filtration glomérulaire et son estimation
• Recirculation entérohépatique
• Élimination limitée par le débit versus limitée par la capacité

Mechanisms

La clairance exprime la capacité globale de l'organisme à éliminer un médicament et constitue le seul paramètre pharmacocinétique qui contrôle l'exposition totale au médicament pour une dose donnée (Rowland, Benet & Graham, 1973; Toutain & Bousquet-Mélou, 2004). Étant donné que différents organes éliminent le médicament en parallèle, la clairance totale est la somme des clairances rénale, hépatique et des autres organes. La clairance hépatique dépend du débit sanguin hépatique, de la capacité métabolique intrinsèque des enzymes hépatiques et de la fraction non liée du médicament ; pour les médicaments à forte extraction, elle est limitée par le débit sanguin, et pour ceux à faible extraction, par l'activité enzymatique (Wilkinson & Shand, 1975). L'élimination rénale combine la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire active et la réabsorption ; ainsi, l'estimation du débit de filtration glomérulaire est essentielle pour caractériser les médicaments à élimination rénale (Levey et al., 2009). Certains médicaments et métabolites sont sécrétés dans la bile, réabsorbés par l'intestin et retournent dans la circulation — la recirculation entérohépatique — ce qui peut prolonger leur persistance (Roberts et al., 2002).

Clinical relevance

La clairance est le paramètre qui relie la posologie d'entretien à la concentration moyenne à l'état d'équilibre, et une fonction rénale ou hépatique altérée réduit la clairance et augmente l'exposition. Cette entrée explique les déterminants de l'élimination afin que ce raisonnement puisse être compris ; elle décrit des principes et ne constitue pas une base pour l'ajustement des doses pour un individu donné.

Evidence & guidelines

L'estimation du débit de filtration glomérulaire à l'aide d'équations validées basées sur la créatinine (Levey et al., 2009) sous-tend l'évaluation de la fonction rénale dans le raisonnement pharmacocinétique et dans les directives réglementaires concernant la posologie en cas d'insuffisance rénale. Le modèle physiologique de clairance (Wilkinson & Shand, 1975) et les concepts fondamentaux de clairance (Rowland et al., 1973) sont codifiés dans les ouvrages de référence en pharmacocinétique clinique.

History

La clairance a été établie comme le paramètre organisateur central de la pharmacocinétique au début des années 1970 (Rowland, Benet & Graham, 1973), et la dépendance physiologique de la clairance hépatique vis-à-vis du débit sanguin et de l'activité intrinsèque a été formalisée peu après (Wilkinson & Shand, 1975). Du côté rénal, des équations d'estimation successives du débit de filtration glomérulaire, culminant avec l'équation CKD-EPI (Levey et al., 2009), ont affiné la quantification de la capacité d'élimination rénale.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Z. Benet
• Grant R. Wilkinson
• Andrew S. Levey
• Pierre-Louis Toutain

Seminal works

• rowland-1973
• wilkinson-shand-1975
• levey-2009

Frequently asked questions

Pourquoi la clairance, et non la demi-vie, est-elle considérée comme contrôlant l'exposition au médicament ?

La clairance relie directement le taux d'élimination à la concentration plasmatique ; ainsi, pour un débit de dosage donné, elle détermine la concentration moyenne à l'état d'équilibre et l'exposition totale. La demi-vie est un paramètre dérivé qui dépend à la fois de la clairance et du volume de distribution.

Quelles sont les principales voies d'élimination des médicaments ?

Les principales voies sont l'excrétion rénale du médicament inchangé et le métabolisme hépatique, l'excrétion biliaire et d'autres organes contribuant pour certains médicaments. La clairance corporelle totale est la somme des clairances réalisées par tous les organes éliminateurs.