Cascades de MAP kinases (protéines kinases activées par les mitogènes)

Les cascades de MAP kinases (protéines kinases activées par les mitogènes) sont des modules de kinases à trois niveaux conservés qui transmettent des signaux des récepteurs de surface cellulaire au noyau et à d'autres cibles, contrôlant des réponses telles que la prolifération, la différenciation et l'adaptation au stress. Dans chaque module, une kinase en amont active une seconde kinase, qui à son tour active la MAP kinase terminale.

Definition

Une cascade de MAP kinases est un module de signalisation séquentiel dans lequel une MAP kinase kinase kinase (MAPKKK) phosphoryle et active une MAP kinase kinase (MAPKK), qui à son tour phosphoryle et active une MAP kinase (MAPK) sur un résidu de thréonine et un résidu de tyrosine, transmettant et amplifiant ainsi un signal en amont.

Scope

Ce sujet aborde l'architecture du module à trois kinases, ses principales branches (telles que les voies ERK, JNK et p38), la manière dont il est activé par des signaux en amont, y compris les récepteurs à tyrosine kinase et Ras, et ce qu'il contrôle. Il est traité comme un sujet biochimique et moléculaire au sein des mécanismes de transduction du signal.

Core questions

• Comment un relais de kinases à trois niveaux amplifie-t-il et façonne-t-il un signal entrant ?
• Comment les différentes branches des MAP kinases génèrent-elles des résultats cellulaires distincts ?
• Comment la cascade est-elle activée par les récepteurs en amont et les petites GTPases ?

Key concepts

• Module à trois kinases (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
• Voie ERK
• Voies JNK et p38 activées par le stress
• Ras et Raf
• Double phosphorylation thréonine/tyrosine
• Protéines d'échafaudage
• Amplification et spécificité du signal

Mechanisms

L'activation d'un signal en amont, classiquement un récepteur à tyrosine kinase agissant via la petite GTPase Ras, recrute et active une MAP kinase kinase kinase telle que Raf. Cette kinase phosphoryle une MAP kinase kinase (par exemple MEK), qui active ensuite la MAP kinase terminale (par exemple ERK) en la phosphorylant sur une thréonine et une tyrosine au sein de sa boucle d'activation. La MAP kinase activée phosphoryle de nombreux substrats cytoplasmiques et nucléaires, y compris des facteurs de transcription, pour modifier l'expression génique. Le module est conservé de la levure à l'homme et existe en branches parallèles, la voie ERK répondant généralement aux facteurs de croissance et les voies JNK et p38 répondant aux signaux de stress et inflammatoires. Les protéines d'échafaudage peuvent organiser les trois kinases, améliorant la vitesse et la spécificité de la signalisation, tandis que les phosphatases inversent les phosphorylations activatrices pour mettre fin à la réponse.

Clinical relevance

Étant donné que les voies des MAP kinases contrôlent la croissance et la survie, des composants tels que Ras, Raf et MEK sont fréquemment altérés dans le cancer et sont des cibles d'inhibiteurs approuvés. Cette entrée décrit les mécanismes de la voie à un niveau de référence et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Evidence & guidelines

La connaissance de ces cascades provient de recherches biochimiques, génétiques et structurales, ainsi que de revues et manuels faisant autorité, plutôt que de lignes directrices de pratique clinique.

History

Le module MAP kinase a été défini par la convergence de travaux sur les kinases stimulées par les facteurs de croissance dans les cellules de mammifères et sur la signalisation des phéromones sexuelles chez la levure, ce qui a révélé la même architecture conservée à trois niveaux chez les eucaryotes. Le lien établi entre la cascade et la GTPase Ras ainsi que les récepteurs à tyrosine kinase l'a établie comme un conduit central pour les signaux mitogènes, et la reconnaissance ultérieure de son rôle dans le cancer a fait de ses composants des cibles médicamenteuses importantes.

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Pourquoi une voie de MAP kinase est-elle construite avec trois kinases en série ?

L'arrangement en série amplifie le signal à chaque étape et permet un contrôle précis, de type interrupteur, ainsi que des points de régulation, de sorte qu'un stimulus en amont modeste peut produire une réponse robuste et bien contrôlée.

Toutes les voies de MAP kinases sont-elles identiques ?

Non ; les cellules contiennent des modules parallèles tels que les voies ERK, JNK et p38 qui partagent la conception à trois niveaux mais répondent à des entrées différentes et contrôlent des résultats distincts, la voie ERK stimulant généralement les signaux de croissance et les voies JNK et p38 répondant au stress.