Signalisation des récepteurs à tyrosine kinase

Les récepteurs à tyrosine kinase transmettent les signaux des facteurs de croissance et d'autres ligands en se dimérisant et en s'autophosphorylant, créant ainsi des sites d'ancrage pour les protéines de signalisation intracellulaires.

Definition

La signalisation des récepteurs à tyrosine kinase est le processus par lequel un récepteur activé par un ligand se dimérise et phosphoryle des résidus de tyrosine, générant ainsi des sites de liaison qui nucléent des complexes de signalisation intracellulaires.

Scope

Ce sujet couvre la structure et l'activation des récepteurs à tyrosine kinase par la dimérisation induite par le ligand et la trans-autophosphorylation, le recrutement de protéines adaptatrices et effectrices via des domaines de liaison à la phosphotyrosine, et les voies de signalisation en aval telles que la cascade Ras–MAP kinase.

Core questions

• Comment la liaison du ligand active-t-elle un récepteur à tyrosine kinase ?
• Pourquoi l'autophosphorylation est-elle essentielle à la création de signaux en aval ?
• Comment les protéines adaptatrices relient-elles le récepteur à la voie Ras–MAP kinase ?
• Comment cette signalisation est-elle amplifiée et terminée ?

Key theories

Activation par dimérisation et autophosphorylation

La liaison du ligand rapproche deux molécules réceptrices de sorte que leurs domaines kinase se phosphorylent mutuellement sur des tyrosines, créant ainsi des sites d'ancrage à phosphotyrosine qui recrutent et activent les protéines de signalisation en aval.

Mechanisms

Un ligand, tel qu'un facteur de croissance, se lie au domaine extracellulaire et favorise la dimérisation du récepteur, juxtaposant les domaines kinase cytoplasmiques de manière à ce qu'ils se trans-autophosphorylent. Les phosphotyrosines résultantes sont reconnues par les domaines SH2 et PTB des adaptateurs et des enzymes ; les adaptateurs tels que Grb2 recrutent des facteurs d'échange de nucléotides guanyliques qui activent la petite GTPase Ras, laquelle initie la cascade des MAP kinases et d'autres branches. Les phosphatases, l'hydrolyse du GTP et l'internalisation du récepteur mettent fin au signal.

Clinical relevance

Ces récepteurs régissent la croissance, la différenciation et la survie cellulaires et illustrent comment la phosphorylation réversible construit des complexes de signalisation, ce qui en fait un modèle fondamental en biologie cellulaire. Le traitement ici est descriptif et non prescriptif.

History

La découverte de la phosphorylation de la tyrosine par Hunter et l'identification des domaines d'interaction modulaires par Pawson, conjointement avec les travaux de Schlessinger sur la dimérisation des récepteurs, ont établi comment les récepteurs à tyrosine kinase assemblent et propagent les signaux.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Tony Hunter
• Tony Pawson

Seminal works

• schlessinger2000
• alberts2014

Frequently asked questions

Pourquoi les récepteurs à tyrosine kinase doivent-ils se dimériser ?

L'appariement de deux récepteurs permet à leurs domaines kinase de se phosphoryler mutuellement, ce qui est l'étape qui active le récepteur et crée les sites d'ancrage pour les protéines de signalisation en aval.

Qu'est-ce que la voie Ras–MAP kinase ?

C'est une cascade en aval dans laquelle le récepteur activé conduit à l'activation de la petite GTPase Ras, qui déclenche une chaîne de protéines kinases qui modifie finalement l'expression génique et le comportement cellulaire.