Hétérogénéité allélique dans les maladies génétiques

L'hétérogénéité allélique est la situation dans laquelle de nombreuses mutations différentes au sein du même gène peuvent chacune provoquer la même maladie (ou une maladie apparentée). Cela signifie qu'un seul gène responsable d'une maladie peut porter des centaines, voire des milliers, de variants pathogènes distincts chez les individus affectés.

Definition

L'hétérogénéité allélique est la présence de multiples allèles différents, responsables d'une maladie, à un seul locus, de sorte que différents individus affectés peuvent porter des mutations distinctes dans le même gène tout en présentant la même maladie.

Scope

Cette entrée distingue l'hétérogénéité allélique (différentes mutations dans un même gène) de l'hétérogénéité de locus (mutations dans différents gènes causant une même maladie), explique ses origines et ses conséquences pour les tests et les relations génotype-phénotype. Il s'agit d'un sujet conceptuel relevant des maladies monogéniques et non d'une directive clinique.

Core questions

• Comment de nombreuses mutations différentes dans un même gène peuvent-elles causer la même maladie ?
• En quoi l'hétérogénéité allélique diffère-t-elle de l'hétérogénéité de locus ?
• Quelles sont les implications de l'hétérogénéité allélique pour la stratégie de dépistage génétique ?
• Comment complique-t-elle la corrélation génotype-phénotype ?

Key concepts

• Multiples allèles pathogènes à un seul locus
• Variants communs versus privés (rares)
• Hétérozygotie composite
• Distinction de l'hétérogénéité de locus
• Implications pour les méthodes de détection des variants

Mechanisms

Étant donné que de nombreux changements de séquence différents dans un gène peuvent perturber son produit, un gène unique responsable d'une maladie accumule généralement un large éventail d'allèles pathogènes dans la population, certains étant courants et beaucoup étant rares ou propres à des familles individuelles. L'analyse génétique de la mucoviscidose par Kerem et ses collaborateurs a mis en évidence un allèle CFTR fréquent ainsi que des preuves de variants supplémentaires, devenant une illustration standard de l'hétérogénéité allélique. La classe fonctionnelle de chaque allèle (perte de fonction, dominant-négatif, gain de fonction), telle que définie par Wilkie, aide à expliquer pourquoi différents allèles du même gène peuvent converger vers un phénotype similaire ou, inversement, produire des phénotypes distincts. L'hétérogénéité allélique explique également l'hétérozygotie composite, où un individu affecté porte deux allèles mutants différents du même gène.

Clinical relevance

L'hétérogénéité allélique explique pourquoi un dépistage complet d'un gène responsable d'une maladie nécessite souvent le séquençage de l'intégralité du gène plutôt que la vérification d'un seul variant, et pourquoi l'interprétation des variants doit prendre en compte de nombreux changements possibles. Elle est décrite ici pour expliquer la complexité des gènes de maladies et ne constitue pas une base pour la sélection de tests ou la prise en charge d'un individu.

History

À mesure que les gènes de maladies ont été séquencés à partir de la fin des années 1980, il est devenu évident que la plupart portaient de nombreux variants pathogènes distincts plutôt qu'une seule mutation récurrente. La mucoviscidose a été un exemple précoce et influent, et le catalogage des variants alléliques dans des ressources telles qu'OMIM et les bases de données spécifiques aux locus a établi l'hétérogénéité allélique comme une caractéristique courante des maladies monogéniques.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre l'hétérogénéité allélique et l'hétérogénéité de locus ?

L'hétérogénéité allélique signifie que différentes mutations au sein du même gène causent la maladie ; l'hétérogénéité de locus signifie que des mutations dans différents gènes causent la même maladie clinique.

Pourquoi l'hétérogénéité allélique est-elle importante pour le dépistage génétique ?

Si un gène peut porter de nombreux variants pathogènes différents, la recherche d'une mutation spécifique peut ne pas identifier la cause, de sorte que l'intégralité du gène doit souvent être examinée.