Corrélation génotype-phénotype

La corrélation génotype-phénotype est l'étude de la manière dont une variante génétique spécifique est liée aux caractéristiques cliniques et à la gravité d'un trouble. Dans les maladies monogéniques, elle vise à déterminer si la connaissance de la mutation permet de prédire le phénotype, et elle est souvent imparfaite car de nombreux facteurs modifient le résultat.

Definition

La corrélation génotype-phénotype est la relation entre un génotype particulier (la variante ou la combinaison de variantes présentes) et le phénotype (les caractéristiques cliniques observables), décrivant dans quelle mesure et de quelle manière le génotype prédit les caractéristiques de la maladie.

Scope

Cette entrée décrit ce qu'est une corrélation génotype-phénotype, les facteurs qui la renforcent ou l'affaiblissent (tels que le type et la gravité de la variante, les gènes modificateurs, la pénétrance et l'expressivité), et pourquoi la même mutation peut donner des phénotypes différents. Il s'agit d'un sujet conceptuel dans le cadre des troubles monogéniques et non d'une directive clinique.

Core questions

• La connaissance de la mutation permet-elle de prédire les caractéristiques cliniques ?
• Pourquoi les personnes ayant le même génotype présentent-elles parfois des différences de gravité ?
• Quels rôles jouent la pénétrance, l'expressivité et les gènes modificateurs ?
• Comment le type de variante et la fonction résiduelle façonnent-ils le phénotype ?

Key concepts

• Pénétrance et expressivité
• Gravité de la variante et fonction résiduelle
• Gènes modificateurs
• Influences environnementales et stochastiques
• Limites prédictives du génotype

Mechanisms

La force d'une corrélation génotype-phénotype dépend de la manière dont la variante détermine directement le phénotype. Lorsque la variante abolit ou préserve largement la fonction, la corrélation peut être relativement prévisible ; lorsque le résultat dépend d'une activité résiduelle, de gènes modificateurs, d'une pénétrance incomplète ou d'une expressivité variable, le même génotype peut produire une gamme de phénotypes. L'explication de la dominance par Wilkie montre que la classe fonctionnelle d'une mutation (perte de fonction, dominant-négatif, gain de fonction) est un déterminant du phénotype. L'analyse génétique de la mucoviscidose par Kerem et ses collègues, qui a caractérisé la variante CFTR commune, est devenue un modèle pour examiner comment des allèles spécifiques sont liés aux caractéristiques cliniques, tout en illustrant également que la corrélation est partielle.

Clinical relevance

Le raisonnement génotype-phénotype sous-tend la manière dont les résultats de variantes sont interprétés et comment les bases de données sur les maladies résument les conséquences attendues des mutations. Il explique également pourquoi un diagnostic moléculaire ne prédit pas toujours l'évolution d'un individu. Il s'agit d'un contexte descriptif et non d'une base pour le pronostic, le diagnostic ou le traitement d'un individu.

History

Alors que les gènes de maladies étaient clonés à la fin des années 1980 et dans les années 1990, l'attention s'est déplacée de l'identification du gène à la relation entre des variantes spécifiques et les caractéristiques cliniques. Les travaux sur la mucoviscidose de 1989 ont constitué un cadre précoce et influent pour cette question, et l'accumulation d'observations allèle-phénotype dans des catalogues tels qu'OMIM a fait de la corrélation génotype-phénotype un thème permanent de la génétique médicale, parallèlement à une reconnaissance croissante de ses limites.

Debates

Dans quelle mesure le génotype peut-il prédire le phénotype de manière fiable dans les maladies monogéniques ?

Même dans les troubles monogéniques classiques, les gènes modificateurs, la pénétrance incomplète et l'expressivité variable signifient que la même variante peut donner des tableaux cliniques différents, de sorte que la valeur prédictive du génotype est réelle mais souvent partielle.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Andrew Wilkie
• Victor McKusick

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

La même mutation peut-elle entraîner une gravité de maladie différente chez différentes personnes ?

Oui. Les gènes modificateurs, la pénétrance incomplète, l'expressivité variable et les facteurs environnementaux peuvent faire en sorte que le même génotype produise des phénotypes différents.

Pourquoi la corrélation génotype-phénotype est-elle utile si elle est imparfaite ?

Elle aide toujours à interpréter les variantes et à décrire les caractéristiques typiques associées aux classes de mutations, même si elle prédit rarement un résultat individuel avec certitude.