Repliement des protéines et assemblage des enzymes

Avant qu'une enzyme ne puisse catalyser quoi que ce soit, sa chaîne polypeptidique nouvellement synthétisée doit se replier en une forme tridimensionnelle précise, et de nombreuses enzymes doivent ensuite assembler plusieurs chaînes en un complexe fonctionnel. Le repliement est dicté par la séquence d'acides aminés mais est assisté dans la cellule par des chaperonnes moléculaires, et son échec peut produire des protéines inactives ou sujettes à l'agrégation.

Definition

Le repliement des protéines est le processus par lequel une chaîne polypeptidique acquiert sa structure tridimensionnelle fonctionnelle ; l'assemblage des enzymes est l'association subséquente de sous-unités repliées (et de tout cofacteur) pour former l'enzyme complète et catalytiquement active.

Scope

Cet article aborde les bases thermodynamiques du repliement, le repliement assisté par les chaperonnes et le contrôle qualité, l'assemblage des sous-unités en structures quaternaires, ainsi que les conséquences du mauvais repliement et de l'agrégation. Il traite du repliement et de l'assemblage comme des sujets de biochimie de référence et ne constitue pas une source de conseils cliniques.

Core questions

• Qu'est-ce qui détermine la structure repliée d'une protéine ?
• Comment les chaperonnes moléculaires assistent-elles le repliement dans la cellule ?
• Comment les enzymes s'assemblent-elles à partir de plusieurs sous-unités ?
• Que se passe-t-il lorsque le repliement échoue ?

Key concepts

• État natif et minimum d'énergie libre
• La séquence détermine la structure
• Chaperonnes moléculaires
• Assemblage quaternaire des sous-unités
• Mauvais repliement et agrégation des protéines
• Formation d'amyloïde
• Prédiction computationnelle de la structure

Key theories

Hypothèse thermodynamique d'Anfinsen

Dans des conditions physiologiques, la conformation native d'une protéine, de plus basse énergie libre, est codée par sa séquence d'acides aminés, ainsi l'information de repliement nécessaire à la fonction réside dans la séquence elle-même.

Mechanisms

Un polypeptide naissant explore diverses conformations et converge vers son état natif, de plus basse énergie libre, la séquence spécifiant cet état dans les conditions cellulaires. Étant donné que les cellules encombrées favorisent le mauvais repliement et l'agrégation, les chaperonnes moléculaires se lient aux régions hydrophobes exposées, empêchent les associations inappropriées et donnent aux chaînes des chances répétées de se replier correctement, tandis que les systèmes de contrôle qualité dégradent celles qui échouent. De nombreuses enzymes assemblent ensuite leurs sous-unités repliées et lient les cofacteurs requis pour former l'holoenzyme active. Lorsque le repliement se déroule mal, les protéines peuvent perdre leur activité ou se convertir en agrégats ordonnés tels que les fibrilles amyloïdes. Les avancées en prédiction computationnelle permettent désormais une inférence précise des structures repliées directement à partir de la séquence.

Clinical relevance

Le mauvais repliement et l'agrégation des protéines sont des caractéristiques d'un éventail de maladies humaines, il est donc important de comprendre le repliement et son contrôle qualité pour la recherche biomédicale. Cet article décrit la biologie du repliement et de l'assemblage à titre de référence et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou le traitement.

History

Les expériences de repliement d'Anfinsen, synthétisées dans son compte rendu de 1973, ont établi que la séquence code la structure et ont soulevé la question de la rapidité du repliement. La découverte subséquente des chaperonnes moléculaires a montré que, bien que la thermodynamique régisse la destination, la cellule assiste activement le chemin et protège contre l'agrégation (Tyedmers et coll., 2010). Les travaux sur le mauvais repliement ont lié le repliement aberrant aux maladies amyloïdes (Chiti et Dobson, 2006 ; Knowles et coll., 2014), et les méthodes d'apprentissage profond ont ensuite permis une prédiction précise de la structure à partir de la séquence (Jumper et coll., 2021).

Key figures

• Christian B. Anfinsen
• Christopher M. Dobson
• F. Ulrich Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• chiti-2006
• jumper-2021

Frequently asked questions

La séquence d'une protéine contient-elle réellement toutes les informations nécessaires à son repliement ?

Dans des conditions physiologiques, la structure native est l'état de plus basse énergie libre de la séquence, ainsi l'information de repliement est codée dans la séquence ; cependant, dans la cellule encombrée, des chaperonnes sont souvent nécessaires pour atteindre cet état efficacement et éviter l'agrégation.

Pourquoi l'assemblage des enzymes est-il important pour leur activité ?

De nombreuses enzymes ne sont actives qu'en tant que complexes multi-sous-unités repliés, avec leurs cofacteurs en place ; un repliement et un assemblage corrects sont des prérequis pour la formation du site actif intact.