Repliement des protéines et chaperonnes moléculaires

Le repliement des protéines est le processus par lequel un polypeptide nouvellement synthétisé adopte sa structure tridimensionnelle spécifique, essentielle à sa fonction. L'information nécessaire au repliement est contenue dans la séquence d'acides aminés, mais au sein de l'environnement cellulaire encombré, de nombreuses protéines ne peuvent pas se replier de manière fiable par elles-mêmes. Les chaperonnes moléculaires sont des protéines qui se lient aux chaînes dépliées ou partiellement repliées, les empêchent de s'agréger et les aident à atteindre leur état natif.

Definition

Le repliement des protéines est l'acquisition par un polypeptide de sa conformation tridimensionnelle native, et les chaperonnes moléculaires sont des protéines qui assistent ce processus en se liant aux états non natifs, en empêchant l'agrégation et en favorisant un repliement correct, sans faire partie de la structure finale.

Scope

Ce sujet couvre les bases thermodynamiques du repliement, le paysage énergétique du repliement et le problème de l'agrégation, ainsi que les principaux systèmes de chaperonnes (tels que les protéines de choc thermique et les chaperonines) qui assistent le repliement. Il s'agit d'une référence moléculaire qui ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Qu'est-ce qui détermine la forme repliée d'une protéine ?
• Pourquoi le repliement est-il plus difficile à l'intérieur de la cellule qu'en solution diluée ?
• Comment les chaperonnes aident-elles une chaîne à se replier sans dicter sa structure finale ?
• Que se passe-t-il lorsque le repliement échoue ?

Key concepts

• Conformation native
• Paysage énergétique du repliement
• Effondrement hydrophobe
• Agrégation et repliement erroné
• Chaperonnes moléculaires
• Protéines de choc thermique (Hsp70, Hsp90)
• Chaperonines (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Protéostase

Key theories

Hypothèse thermodynamique d'Anfinsen

La structure native d'une protéine est déterminée par sa séquence d'acides aminés et correspond à la conformation de plus basse énergie libre dans les conditions physiologiques, de sorte que les instructions de repliement sont intrinsèques à la séquence.

Repliement assisté par les chaperonnes

Dans la cellule encombrée, les chaperonnes ne contiennent pas elles-mêmes d'informations de repliement, mais assistent cinétiquement le repliement en se liant transitoirement aux régions hydrophobes exposées des chaînes non natives, empêchant l'agrégation et donnant à la protéine des chances répétées d'atteindre son état natif.

Mechanisms

Étant donné que le repliement natif correspond à l'état de plus basse énergie libre encodé par la séquence (Anfinsen, 1973), un polypeptide explore un paysage énergétique en entonnoir vers cet état. Cependant, la forte concentration en protéines du cytosol rend les segments hydrophobes exposés sujets à l'agrégation. Des chaperonnes telles que le système Hsp70 se lient à ces segments sur les chaînes naissantes et dénaturées par le stress, tandis que des chaperonines comme GroEL/GroES et le TRiC/CCT eucaryote enferment les substrats dans une chambre qui favorise un repliement productif ; des cycles de liaison et de libération dépendants de l'ATP protègent la chaîne jusqu'à ce qu'elle atteigne son état natif (Hartl & Hayer-Hartl, 2002 ; Hartl et al., 2011 ; Kim et al., 2013).

Clinical relevance

Lorsque le repliement échoue et que les protéines se replient mal ou s'agrègent, le résultat peut contribuer à la maladie, et le réseau de chaperonnes fait partie du système plus large de protéostase dont l'ajustement est étudié comme une voie d'intervention (Balch et al., 2008). Cette entrée explique le mécanisme normal et sa pertinence générale et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou le traitement.

History

Les expériences de repliement d'Anfinsen au milieu du XXe siècle ont établi que la séquence dicte la structure, définissant le repliement comme un problème d'auto-assemblage. À partir de la fin des années 1980, la découverte que les protéines de choc thermique et les chaperonines assistent le repliement in vivo a réconcilié ce principe avec la réalité de la cellule encombrée, et le domaine des chaperonnes s'est étendu au concept moderne de protéostase (Hartl et al., 2011 ; Balch et al., 2008).

Key figures

• Christian Anfinsen
• F. Ulrich Hartl
• Arthur Horwich
• Manajit Hayer-Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• hartl-2002
• hartl-2011

Frequently asked questions

Si la séquence détermine le repliement, pourquoi les chaperonnes sont-elles nécessaires ?

La séquence spécifie toujours la structure finale, mais dans la cellule encombrée, les chaînes partiellement repliées peuvent s'agglomérer et s'agréger avant de se replier. Les chaperonnes empêchent cela et donnent à la chaîne des chances répétées d'atteindre son état natif ; elles ne modifient pas cet état.

Les chaperonnes moléculaires sont-elles identiques aux protéines qu'elles aident à replier ?

Non. Les chaperonnes sont des protéines distinctes qui se lient transitoirement aux chaînes non natives et ne font pas partie du produit final replié.