Susceptibilité génétique et déclencheurs environnementaux

Les maladies auto-immunes rhumatismales sont des traits complexes : aucun gène unique ne les provoque, mais de nombreuses variantes génétiques — principalement celles de la région HLA — augmentent la susceptibilité, et la maladie n'apparaît généralement que lorsque des individus prédisposés sont exposés à des déclencheurs environnementaux. Cette interaction gène-environnement explique l'agrégation familiale, la concordance incomplète chez les jumeaux et la longue phase préclinique de l'auto-immunité.

Definition

La susceptibilité génétique aux maladies rhumatismales est la composante héréditaire du risque — principalement les allèles HLA ainsi que de nombreuses variantes non-HLA à faible effet — qui, en combinaison avec des déclencheurs environnementaux, augmente la probabilité de développer une maladie auto-immune.

Scope

Ce sujet aborde l'architecture génétique de la susceptibilité rhumatismale, le rôle central de la région HLA/CMH, la contribution de nombreuses variantes non-HLA, et les expositions environnementales considérées comme des déclencheurs de la maladie chez les personnes sensibles. Il traite la susceptibilité comme un mécanisme au niveau de la population, et non comme une prédiction individuelle du risque génétique.

Core questions

• Pourquoi la région HLA est-elle le locus de risque génétique le plus fort pour de nombreuses maladies rhumatismales ?
• Comment de nombreuses variantes à faible effet se combinent-elles pour former une architecture de trait complexe ?
• Quelles expositions environnementales agissent comme déclencheurs chez les individus sensibles ?
• Comment les gènes et l'environnement interagissent-ils pour briser la tolérance ?

Key concepts

• Architecture de trait complexe (polygénique)
• Association HLA/CMH et l'épitope partagé
• Loci de susceptibilité non-HLA
• Études d'association pangénomiques (GWAS)
• Interaction gène-environnement
• Déclencheurs environnementaux (tabagisme, infection)
• Héritabilité et concordance chez les jumeaux

Mechanisms

La susceptibilité aux maladies rhumatismales est répartie sur de nombreux loci, la région HLA/CMH ayant le plus grand effet car des allèles de classe II particuliers déterminent quels auto-peptides sont présentés aux lymphocytes T ; la structure de cette région a été cartographiée en détail par de Bakker et al. (2006), et des études d'association pangénomiques (GWAS) telles que celles du Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) ont identifié de nombreuses variantes de risque supplémentaires à effet individuellement modeste. Ces variantes établissent un seuil de dérégulation immunitaire que les expositions environnementales peuvent franchir. Dans la polyarthrite rhumatoïde, l'interaction des allèles HLA à épitope partagé avec le tabagisme est un exemple bien décrit d'interaction gène-environnement favorisant l'immunité anti-protéines citrullinées (McInnes & Schett, 2011) ; dans le lupus, les facteurs génétiques et environnementaux convergent vers une tolérance désordonnée (Tsokos, 2011).

Clinical relevance

Le fait que les maladies rhumatismales soient des traits complexes gène-environnement explique pourquoi elles s'agrègent dans les familles sans suivre une hérédité simple et pourquoi les expositions modifiables sont importantes. Cette entrée décrit les mécanismes de susceptibilité au niveau de la population ; elle ne constitue pas une base pour des tests génétiques individuels ou des conseils de risque.

Epidemiology

Les estimations d'héritabilité issues d'études sur les jumeaux et les familles indiquent une contribution génétique substantielle mais incomplète aux maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus, avec une concordance plus élevée chez les jumeaux monozygotes que dizygotes, soulignant le rôle de l'environnement aux côtés des gènes, comme résumé dans la littérature citée.

History

Les associations HLA avec les maladies rhumatismales, y compris le lien entre les allèles de classe II et la polyarthrite rhumatoïde capturé dans l'hypothèse de l'épitope partagé, ont été établies à partir des années 1970. L'avènement des études d'association pangénomiques (GWAS) dans les années 2000, illustré par le Wellcome Trust Case Control Consortium, a révélé l'architecture polygénique de ces maladies et a recadré la susceptibilité comme la somme de nombreuses variantes interagissant avec des déclencheurs environnementaux.

Debates

Quelle part du risque de maladie la génétique peut-elle expliquer ?

Les études pangénomiques identifient de nombreux loci mais n'expliquent qu'une partie de l'héritabilité estimée, laissant ouverte la question de savoir quelle part est due à des variantes non découvertes, à l'interaction gène-environnement ou à des facteurs épigénétiques.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

Si un parent est atteint d'une maladie auto-immune rhumatismale, l'enfant l'héritera-t-il ?

Pas de manière simple. Ce sont des traits polygéniques complexes, de sorte qu'un antécédent familial augmente modestement le risque mais ne détermine pas la maladie ; la plupart des personnes porteuses de variantes de susceptibilité ne développent jamais la maladie car des déclencheurs environnementaux sont également nécessaires.

Pourquoi la région HLA est-elle si importante ?

Les molécules HLA de classe II déterminent quels auto-peptides sont présentés aux lymphocytes T, de sorte que des allèles particuliers peuvent favoriser l'activation des lymphocytes T autoréactifs, faisant de la région HLA/CMH le locus de risque génétique le plus fort pour de nombreuses maladies rhumatismales.