Voies des cytokines et cibles biologiques

Les cytokines sont des protéines de signalisation sécrétées qui coordonnent les réponses immunitaires et inflammatoires. Dans les maladies rhumatismales, un réseau auto-entretenu de cytokines — facteur de nécrose tumorale, interleukine-1, interleukine-6 et autres — entretient l'inflammation chronique et les lésions tissulaires. La cartographie de ce réseau a fait des cytokines spécifiques et de leurs voies de signalisation les cibles de thérapies biologiques et de petites molécules.

Definition

Les cytokines sont de petites protéines sécrétées qui assurent la communication entre les cellules immunitaires et tissulaires ; en rhumatologie, les voies de signalisation des cytokines pro-inflammatoires — ainsi que les récepteurs et la signalisation intracellulaire qu'elles utilisent — constituent les principales cibles des thérapies biologiques et des thérapies ciblées de synthèse.

Scope

Ce sujet couvre les circuits de cytokines qui sont à l'origine de l'inflammation rhumatismale et le principe de leur ciblage thérapeutique. Il explique pourquoi certaines cytokines sont devenues des cibles thérapeutiques, sans recommander d'agents, de doses ou de schémas thérapeutiques spécifiques pour les individus.

Core questions

• Quelles cytokines dominent le réseau inflammatoire dans les maladies rhumatismales ?
• Comment les cytokines forment-elles une boucle auto-amplificatrice dans l'inflammation chronique ?
• Pourquoi certaines cytokines sont-elles devenues des cibles thérapeutiques rationnelles ?
• Comment la signalisation intracellulaire (telle que JAK-STAT) relaie-t-elle les signaux des cytokines ?

Key concepts

• Facteur de nécrose tumorale (TNF)
• Interleukine-1 et interleukine-6
• Réseau de cytokines pro-inflammatoires
• Redondance et pléiotropie des cytokines
• Signalisation intracellulaire JAK-STAT
• Thérapie biologique dirigée contre les cytokines
• Signature d'interféron de type I

Mechanisms

Dans la synoviale rhumatoïde enflammée, les cellules innées et adaptatives libèrent le facteur de nécrose tumorale, l'interleukine-1 et l'interleukine-6, qui agissent sur les cellules stromales et immunitaires pour amplifier l'inflammation, recruter les leucocytes et entraîner la destruction du cartilage et de l'os — un réseau de cytokines décrit par Firestein (2003) et McInnes & Schett (2011). De nombreuses cytokines signalent via des voies intracellulaires partagées telles que JAK-STAT, c'est pourquoi le blocage des cytokines extracellulaires et l'inhibition de la signalisation intracellulaire peuvent atténuer la réponse. Dans le lupus, une signature d'interféron de type I est une caractéristique récurrente du paysage cytokinique (Tsokos, 2011). La redondance et la pléiotropie des cytokines expliquent à la fois le succès et les limites du ciblage d'un médiateur unique.

Clinical relevance

L'identification des cytokines dominantes a fait de la rhumatologie l'un des premiers domaines à utiliser la thérapie biologique ciblée, avec des agents dirigés contre le facteur de nécrose tumorale, l'interleukine-6 et les voies associées. Cette entrée explique la justification au niveau du mécanisme ; elle ne recommande ni ne compare de médicaments spécifiques pour un individu donné.

History

La démonstration dans les années 1980 et 1990 que le facteur de nécrose tumorale se situe en amont dans la cascade cytokinique rhumatoïde a conduit aux premières thérapies biologiques anti-cytokines et a validé le concept de réseau de l'inflammation. Le ciblage ultérieur de l'interleukine-6 et de la signalisation intracellulaire JAK, et la reconnaissance d'une signature d'interféron dans le lupus, a élargi la logique thérapeutique du traitement dirigé contre les cytokines en rhumatologie.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• Gary Firestein
• George Tsokos
• Marc Feldmann

Seminal works

• firestein-2003
• mcinnes-schett-2011
• tsokos-2011

Frequently asked questions

Pourquoi le facteur de nécrose tumorale est-il une cible si importante dans la polyarthrite rhumatoïde ?

Le facteur de nécrose tumorale se situe près du sommet de la cascade cytokinique synoviale, donc son blocage réduit l'inflammation en aval ; ce qui en a fait la première cible cytokinique validée en rhumatologie et la base d'une classe entière de thérapies biologiques.

Pourquoi le blocage d'une seule cytokine peut-il laisser l'inflammation active ?

Les cytokines sont redondantes et pléiotropiques, de sorte que d'autres médiateurs peuvent entretenir l'inflammation lorsqu'une seule cytokine est bloquée, c'est pourquoi de multiples cibles distinctes et des inhibiteurs de voies de signalisation sont étudiés.