Hétérogénéité génétique (Locus)

L'hétérogénéité de locus (génétique) désigne la situation où des mutations affectant différents gènes peuvent chacune être à l'origine du même trouble clinique. La même maladie reconnaissable peut ainsi résulter de défauts situés à plusieurs loci distincts, souvent parce que ces gènes interviennent dans une voie ou une structure biologique commune.

Definition

L'hétérogénéité de locus (une forme d'hétérogénéité génétique) est la production d'un trouble identique ou cliniquement similaire par des mutations situées à deux loci génétiques différents ou plus, par opposition à l'hétérogénéité allélique, où les variants se trouvent au sein d'un seul gène.

Scope

Cette entrée définit l'hétérogénéité de locus, la distingue de l'hétérogénéité allélique, explique pourquoi elle découle de voies biologiques partagées et souligne ses implications pour la cartographie et le dépistage génétiques. Il s'agit d'un sujet conceptuel relevant des maladies monogéniques et non d'une directive clinique.

Core questions

• Comment des mutations dans différents gènes peuvent-elles causer la même maladie ?
• En quoi l'hétérogénéité de locus diffère-t-elle de l'hétérogénéité allélique ?
• Pourquoi les gènes d'une voie partagée convergent-ils vers un seul phénotype ?
• Quelles sont les implications de l'hétérogénéité de locus pour la cartographie et le dépistage génétiques ?

Key concepts

• Multiples gènes de maladie pour un seul phénotype
• Voies et complexes biologiques partagés
• Distinction de l'hétérogénéité allélique
• Complications pour la cartographie par liaison génétique
• Convergence phénotypique

Mechanisms

Lorsque plusieurs produits géniques coopèrent au sein d'une même voie, d'un même organite ou d'une même structure, la perturbation de l'un d'entre eux peut altérer la fonction partagée et produire un phénotype similaire, entraînant une hétérogénéité de locus. Cette convergence explique pourquoi un diagnostic clinique unique peut correspondre à de nombreux gènes causaux. La rétinite pigmentaire, examinée par Hartong et ses collaborateurs, en est un exemple classique, la maladie résultant de mutations dans un grand nombre de gènes affectant la fonction des photorécepteurs. Historiquement, l'hétérogénéité de locus a compliqué les efforts de cartographie des gènes de maladies par liaison génétique, car le regroupement de familles présentant le même diagnostic mais des loci causaux différents dilue le signal. Le cadre de Wilkie sur le mécanisme de mutation complète cela en montrant que les variants de différents gènes peuvent agir par des voies fonctionnelles comparables.

Clinical relevance

L'hétérogénéité de locus explique pourquoi le diagnostic de la cause moléculaire d'un trouble cliniquement défini peut nécessiter le dépistage de nombreux gènes, souvent par le biais de panels de gènes ou d'un séquençage plus large. Elle est présentée ici pour expliquer la complexité gène-maladie et ne constitue pas une base pour la sélection de tests ou la prise en charge d'un individu.

History

Lorsque des familles présentant des diagnostics partagés ont été cartographiées dans les années 1980 et 1990, il est devenu évident qu'un trouble clinique pouvait être associé à différentes localisations chromosomiques dans différentes familles, établissant ainsi l'hétérogénéité de locus comme un phénomène reconnu. La rétinite pigmentaire est devenue un exemple proéminent à mesure que de multiples gènes causaux étaient identifiés, et le catalogage des séries de phénotypes dans OMIM a fait de l'hétérogénéité de locus une considération standard en génétique clinique.

Key figures

• Victor McKusick
• Thaddeus Dryja
• Eliot Berson
• Andrew Wilkie

Seminal works

• hartong-2006
• wilkie-1994

Frequently asked questions

En quoi l'hétérogénéité de locus diffère-t-elle de l'hétérogénéité allélique ?

L'hétérogénéité de locus signifie que différents gènes causent le même trouble ; l'hétérogénéité allélique signifie que différentes mutations au sein d'un même gène en sont la cause.

Pourquoi l'hétérogénéité de locus rend-elle la cartographie génétique plus difficile ?

Si des familles présentant le même diagnostic ont en réalité des gènes causaux différents, leur combinaison dans une analyse de liaison génétique mélange les signaux de différents loci et peut masquer la véritable localisation.