Base Génétique de la Susceptibilité aux Maladies

La base génétique de la susceptibilité aux maladies concerne la manière dont la variation héritée rend les individus plus ou moins susceptibles de développer des maladies courantes qui ne suivent pas de schémas mendéliens simples. La plupart des affections courantes — telles que les maladies coronariennes, le diabète de type 2 et de nombreux cancers et troubles auto-immuns — sont multifactorielles, résultant des petits effets combinés de nombreuses variantes génétiques, associés à des expositions environnementales et liées au mode de vie. Cela contraste avec les maladies monogéniques, où une seule mutation détermine largement la maladie.

Definition

La susceptibilité génétique aux maladies est la composante héritée du risque pour les maladies multifactorielles, dans lesquelles de nombreuses variantes génétiques ayant individuellement un faible effet se combinent avec des expositions environnementales pour influencer si et quand la maladie se développe, plutôt qu'un seul gène ne détermine l'issue.

Scope

Ce sujet couvre l'architecture multifactorielle (polygénique) des maladies courantes, le rôle des variants communs et rares, les études d'association pangénomiques comme principal outil de découverte, les concepts d'héritabilité et d'héritabilité manquante, et les scores de risque polygénique comme moyen de résumer la susceptibilité génétique agrégée. Il s'agit d'une référence méthodologique et conceptuelle, et non d'une base pour des tests génétiques prédictifs ou des conseils individuels sur les risques.

Core questions

• Pourquoi les maladies courantes présentent-elles une architecture multifactorielle et polygénique plutôt qu'une hérédité mendélienne ?
• Comment les études d'association pangénomiques identifient-elles les variants associés à la maladie, et que signifient mécanistiquement les signaux d'association ?
• Qu'est-ce que l'« héritabilité manquante », et quelles explications ont été proposées pour celle-ci ?
• Comment les scores de risque polygénique agrègent-ils de nombreux petits effets, et quelles sont leurs limites ?

Key concepts

• Hérédité multifactorielle (polygénique)
• Hypothèse du variant commun, maladie commune
• Étude d'association pangénomique (GWAS)
• Héritabilité et héritabilité manquante
• Score de risque polygénique
• Interaction gène-environnement
• Déséquilibre de liaison
• Taille d'effet et fréquence allélique

Mechanisms

La susceptibilité aux maladies courantes reflète l'action conjointe de nombreuses variantes génétiques, la plupart étant communes dans la population et chacune ne modifiant le risque que légèrement, ainsi que des facteurs environnementaux et comportementaux. Les études d'association pangénomiques testent des millions de variants chez de nombreux individus pour trouver ceux statistiquement associés à la maladie, exploitant le déséquilibre de liaison afin que les marqueurs génotypés identifient les variants causaux proches. L'effet cumulé des variants associés peut être exprimé sous forme de score de risque polygénique. Une observation persistante est que les variants identifiés n'expliquent qu'une partie de l'héritabilité estimée à partir d'études familiales — l'« héritabilité manquante » — ce qui a stimulé les travaux sur les variants rares, la variation structurelle, l'interaction gène-environnement et des modèles « omnigéniques » plus larges dans lesquels pratiquement tous les gènes exprimés contribuent via des réseaux de régulation.

Clinical relevance

Comprendre l'architecture de la susceptibilité clarifie pourquoi la plupart des maladies courantes se regroupent dans les familles sans hérédité simple et éclaire la manière dont les preuves d'association génétique sont interprétées en pathologie et en épidémiologie. Cette entrée est conceptuelle et descriptive ; les scores polygéniques et les résultats d'association discutés ici ne sont pas présentés pour la prédiction individuelle, le dépistage ou la prise de décision clinique.

Epidemiology

Les études d'association pangénomiques ont identifié un grand nombre de loci de risque pour la plupart des maladies courantes, mais individuellement, ceux-ci confèrent de faibles changements de risque. Les estimations d'héritabilité issues d'études sur les jumeaux et les familles sont généralement substantielles pour les maladies courantes, et l'écart entre cette héritabilité et la variance expliquée par les variants découverts reste un domaine d'étude actif.

History

Après que les premières approches basées sur les gènes candidats et la liaison génétique aient eu un succès limité pour les maladies courantes, le catalogage de la variation humaine (les cartes HapMap et SNP) a permis les études d'association pangénomiques à partir du milieu des années 2000, qui ont rapidement identifié des milliers de loci. La reconnaissance que ceux-ci n'expliquaient qu'une partie de l'héritabilité basée sur les familles a encadré le débat sur l'« héritabilité manquante », et les modèles polygéniques et omnigéniques ultérieurs ont reconceptualisé l'architecture des maladies courantes comme étant très distribuée à travers le génome.

Debates

Qu'est-ce qui explique l'« héritabilité manquante » des maladies courantes ?

Les variants communs identifiés par les GWAS ne représentent qu'une partie de l'héritabilité estimée à partir d'études familiales ; les explications proposées incluent de nombreux variants à faible effet non détectés, des variants rares à effet plus important, la variation structurelle, l'interaction gène-environnement et une surestimation de l'héritabilité, sans résolution unique.

Les maladies courantes sont-elles polygéniques ou effectivement « omnigéniques » ?

La preuve que les variants associés sont répartis sur la majeure partie du génome a conduit à la proposition que presque tous les gènes exprimés dans un type cellulaire pertinent contribuent à un trait via des réseaux de régulation, étendant le modèle polygénique et recadrant la manière dont le mécanisme est inféré de l'association.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

En quoi la susceptibilité aux maladies est-elle différente d'une maladie génétique ?

Une maladie génétique, telle qu'une maladie monogénique, est largement causée par une mutation spécifique, tandis que la susceptibilité aux maladies fait référence à une variation héritée qui ne fait qu'augmenter ou diminuer la probabilité de développer une maladie courante et multifactorielle, l'environnement et le hasard jouant également des rôles majeurs.

Que trouve réellement une étude d'association pangénomique ?

Elle identifie les variants génétiques qui sont plus fréquents chez les personnes atteintes d'une maladie que chez celles qui n'en sont pas atteintes au sein de grandes populations, signalant des régions du génome statistiquement liées au risque ; de telles associations indiquent une implication mais ne prouvent pas par elles-mêmes qu'un variant particulier cause la maladie.