Génétique des populations et susceptibilité aux maladies chroniques
La génétique des populations et la susceptibilité aux maladies chroniques est le domaine de l'épidémiologie des maladies chroniques qui étudie comment la variation génétique héritée, répartie au sein des populations, contribue aux différences de risque de maladies non transmissibles telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et le cancer. Elle fait le lien entre l'épidémiologie génétique classique — qui quantifie la part héréditaire du risque de maladie — et la génomique moderne, qui localise et caractérise les variants spécifiques impliqués.
Definition
La génétique des populations et la susceptibilité aux maladies chroniques est l'étude de la manière dont la variation génétique ségréguant au sein des populations façonne la distribution et le risque hérité des maladies chroniques non transmissibles, en intégrant l'estimation de l'héritabilité, l'interaction gène-environnement et la structure des populations.
Scope
Ce domaine couvre la manière dont la susceptibilité aux maladies chroniques courantes s'agrège au sein des familles et est répartie en composantes héréditaires et environnementales, comment les gènes et les environnements agissent ensemble plutôt qu'isolément, et comment la structure génétique des populations humaines informe et complique les études d'association. Il traite la susceptibilité génétique comme un sujet méthodologique et au niveau de la population au sein de l'épidémiologie, et non comme une base pour le conseil génétique clinique.
Sub-topics
Core questions
- Quelle fraction de la variation du risque d'une maladie chronique est attribuable aux différences génétiques héritées ?
- Quels variants génétiques sont associés à la susceptibilité, et quelle part du risque héritable expliquent-ils ?
- Comment les facteurs génétiques et environnementaux se combinent-ils pour déterminer qui développe la maladie ?
- Comment la structure génétique des populations affecte-t-elle la validité des études d'association génétique ?
Key concepts
- Héritabilité et agrégation familiale
- Hérédité complexe (polygénique) versus mendélienne
- Variants communs et l'hypothèse maladie commune/variant commun
- Héritabilité manquante
- Interaction gène-environnement
- Stratification de la population et mélange génétique
- Étude d'association pangénomique (GWAS)
- Risque polygénique
Mechanisms
La plupart des maladies chroniques sont des traits complexes : plutôt que d'être causées par un seul gène, leur risque est influencé par de nombreux variants génétiques ayant un effet individuellement faible, associés à des expositions environnementales. L'épidémiologie génétique établit d'abord que le risque s'agrège au sein des familles et estime l'héritabilité, puis utilise des études d'association pangénomiques pour cartographier les variants contributifs. Étant donné que les variants identifiés n'expliquent généralement qu'une partie de l'héritabilité estimée — le problème de l'« héritabilité manquante » — le domaine prend également en compte les variants plus rares, la variation structurelle, l'interaction gène-environnement et les limites de l'héritabilité elle-même. Tout au long de ce processus, l'ascendance génétique et la structure de la population étudiée doivent être prises en compte, car les différences de fréquences alléliques entre les groupes peuvent créer ou masquer des associations.
Clinical relevance
Comprendre la contribution génétique aux maladies chroniques aide à expliquer pourquoi le risque s'agrège au sein des familles et varie entre les populations, et sous-tend le développement des scores de risque polygénique et le domaine plus large de la médecine génomique. En tant que domaine de référence, il décrit comment la susceptibilité héritée est étudiée au niveau de la population ; il caractérise les sources de risque plutôt que de fournir des recommandations individuelles de diagnostic, de dépistage ou de traitement.
Epidemiology
Des études sur les jumeaux et les familles ont montré une héritabilité substantielle mais partielle pour de nombreuses maladies chroniques, tandis que de grandes cohortes de jumeaux ont simultanément démontré le rôle majeur des facteurs non héréditaires — par exemple, des analyses de cohortes de jumeaux nordiques ont attribué la majorité du risque de cancer à des facteurs environnementaux plutôt qu'héréditaires. Les études d'association pangénomiques au cours des deux dernières décennies ont identifié des milliers de variants associés aux maladies chroniques courantes, bien que chacun confère généralement un faible changement de risque.
History
Ce domaine est issu de l'épidémiologie génétique et quantitative classique, où les études sur les jumeaux et les familles ont partitionné le risque de maladie en composantes génétiques et environnementales. L'achèvement du génome humain et l'arrivée des puces de génotypage denses dans les années 2000 ont permis les études d'association pangénomiques, déplaçant le champ d'étude de l'estimation de l'héritabilité vers la cartographie de variants spécifiques. La reconnaissance que les variants découverts n'expliquaient qu'une fraction de l'héritabilité estimée, articulée dans la synthèse de Manolio et de ses collègues en 2009, a défini une grande partie de l'agenda de recherche subséquent.
Debates
- Où se trouve l'« héritabilité manquante » des maladies chroniques ?
- Les variants identifiés par les premières études d'association pangénomiques n'expliquaient qu'une partie de l'héritabilité estimée à partir des études familiales, ce qui a suscité un débat quant à savoir si cet écart reflète de nombreux variants communs non découverts, des variants rares à effet plus important, une interaction gène-environnement, ou une héritabilité surestimée.
Key figures
- Peter Visscher
- Teri Manolio
- Naomi Wray
- Francis Collins
Related topics
Seminal works
- visscher-2008
- manolio-2009
- visscher-2017
Frequently asked questions
- Une prédisposition génétique signifie-t-elle qu'une maladie chronique est inévitable ?
- Non. Pour les maladies chroniques courantes, les variants hérités modifient généralement le risque de manière modeste et agissent en conjonction avec des facteurs environnementaux et liés au mode de vie ; ainsi, la susceptibilité génétique décrit une probabilité de maladie au sein des populations plutôt qu'une certitude pour un individu donné.
- En quoi ce domaine diffère-t-il de la génétique médicale des maladies monogéniques ?
- La génétique médicale traite souvent de maladies rares causées par des mutations uniques à forte pénétrance, tandis que ce domaine étudie les maladies chroniques courantes qui sont généralement polygéniques, avec un risque réparti sur de nombreux variants à faible effet interagissant avec l'environnement.